Список используемых сокращений
АО
МО
ВЗМО
НВМО
МОЛКАО
НЭП
rail
дмсо
ппп
ППДП-2 KB
мкссп
ост
ппэ
ПС
ссп
СС, CCSD
СЕРА CI, CISD
DFT B3LYP
Атомная орбиталь Молекулярная орбиталь Высшая занятая молекулярная орбиталь Низшая вокантная молекулярная орбиталь МО как линейная комбинация АО Неподеленная электронная пара Первый потенциал ионизации Диметилсульфоксид, (CE^SO Метод Паризера-Парра-Попла
Метод Полного Пренебрежения Дифференциальным перекрыванием (CNDO/2) для расчета основных электронных состояний
Конфигурационного взаимодействия метод Многоконфигурационный метод ССП Орбиталь слэтеровского типа Поверхность потенциальной энергии Переходное состояние Самосогласованного поля метод
Coupled Clusters, метод связанных кластеров с включением одно- (Single) и двукратных (Double) возбуждений
Coupled Electron Pair Approximation, приближение связанных электронных пар
Configuration Interaction, конфигурационное взаимодействие, KB с включением одно- (Single) и двукратных (Double) возбуждений
Density Functional Theory, метод функционала плотности
Веске 3 term, Lee, Yang, Parr, гибридный метод DFT, использующий функционал Бекке для обменной энергии с корреляционным функционалом Ли, Янга и Парра
DMSO
cc-
pVDZ(TZ)
EFP
IEF PCM IRC
MCSCF MP/f
PCM
QCI HF SCF SCRF
STO UATM
ZPE
Dimethyl sulfoxide, ДМСО
Correlation-consistent-polarized-Valence-Double-Zeta (Triple-Zeta), корреляционно-согласованный валентно-двухэкспонентный (трехэкспонентный) базисный набор
Effective Fragment Potential, эффективный потенциал фрагмента
Integral Equation Formulation PCM, метод PCM в интегральной формулировке
Intrinsic Reaction Coordinate, внутренняя координата реакции
Multi-Configuration SCF, МК ССП
Moller and Plesset Perturbation Theory, теория возмущений Меллера-Плессе порядка п
Polarizable Continuum Model, модель поляризуемого
континуума
Quadratic CI, квадратичное KB
Hartree-Fock, ХФ
Self-Consistent Field, ССП
Self-Consistent Reaction Field, метод самосогласованного реакционного поля
Slater Type Orbital, ОСТ
United Atom Topological Model, топологическая модель
объединенного атома
Zero Point Energy, энергия нулевых колебаний
Введение
Актуальность исследования. Присутствие пиррольного фрагмента во многих практически и жизненно важных системах делает пиррол и его производные ценными объектами для экспериментальных и теоретических исследований химии. Пиррол является структурной единицей многих биологически активных соединений, как выделенных из живых систем (антибиотики, феромоны, токсины [1-5]), так и искусственно синтезированных [6]. Параллельно с изучением и выделением природных пирролов большое значение имеют исследования их синтетических аналогов, а также создание надежных методов синтеза ключевых «строительных блоков» - носителей пиррольного ядра [1, 7-14], особенно простых пиррольных соединений [15-20].
Производные дитиокарбоновых и карбоновых кислот пиррола привлекательны в качестве исходных соединений для построения сложных пиррольных систем, в том числе потенциально обладающих биологической активностью. До недавнего времени были в основном известны лишь немногочисленные алкиловые тиоэфиры N-дитиокарбоновой кислоты незамещенного пиррола [21], образующиеся при взаимодействии алкилиодидов с продуктами присоединения пирролилкалия к сероуглероду. Сообщалось также о синтезе этилового эфира пиррол-2-дитиокарбоновой кислоты из N-
пирролилмагнийбромида [22]. В последние несколько лет проводятся экспериментальные исследования реакций присоединения анионов пиррола и его замещенных к сероуглероду в суперосновных средах [23-34]. Введение алкильных и арильных заместителей в различные положения пиррольного кольца способно кардинально изменить
направление реакции, приводя к образованию либо исключительно С-аддуктов, либо смеси N- и С-аддуктов в разном соотношении. При карбоксилировании незамещенного пиррола в присутствии К2СОз [35] и в условиях ферментативного катализа [36] образуется только С2-карбоксилат.
Несмотря на большой интерес к реакциям пирролов с электрофилами, проблема надежного предсказания предпочтительного направления электрофильной атаки до настоящего времени не решена. Установление причины предпочтительного образования N- и(или) С-аддуктов является актуальной проблемой, решение которой возможно в рамках адекватного неэмпирического квантово-химического подхода. Данная проблема важна для понимания реакционной способности пиррольных анионов в целом и их реакций с электрофилами в частности, что, наряду с практической значимостью
пирролкарбоксилатов и пирролкарбодитиоатов, - малоизученных и перспективных мономеров, полупродуктов для тонкого органического синтеза и биологически активных веществ, обусловливает актуальность представленного исследования.
Цель работы: неэмпирическое квантовохимическое исследование механизмов образования и сравнительной устойчивости аддуктов аниона пиррола к полярным электрофилам (молекулам сероуглерода, карбонилсульфида и диоксида углерода) в газовой фазе и с учетом эффектов растворителя, изучение влияния алкильных и арильных заместителей на относительную устойчивость изомерных аддуктов и направление исследуемых реакций.
Были поставлены и решены следующие задачи:
• выбор методики теоретического исследования тепловых эффектов и механизмов реакций присоединения анионов пирролов к СО2, CSO и CS2;
• изучение пространственного и электронного строения и термодинамической стабильности различных анионов пиррола и его метил-, диметил- и фенилпроизводных, их аддуктов к CS2, CSO и к СОг, положениями 1,2(5) и 3(4);
• исследование сечений ППЭ для реакций образования пиррол-1(2)-карбодитиоат-анионов, пиррол- 1-карбоксилат-аниона в результате взаимодействия N-аниона пиррола и молекул CS2, ССЬ;
• исследование эффектов растворителя и влияния катиона металла на относительную устойчивость аддуктов анионов незамещенного пиррола к изучаемым электрофилам.
Научная новизна работы и практическая значимость. Впервые в рамках единого приближения неэмпирическими методами (RHF/6-31G*, MP2/6-31+G*) исследовано присоединение анионов пиррола к молекулам CS2, CSO и СОг положениями 1,2(5), 3(4).
Изучены факторы, обусловливающие различие в устойчивости аддуктов метил- и фенилпирролов. Показано, что наличие метальных заместителей в 2-положении пиррольного кольца приводит к дестабилизации N-аддуктов анионов пиррола к молекуле CS2 за счет стерических факторов. При взаимодействии с ССЬ введение метальных заместителей в пиррольное ядро не оказывает влияния на относительную устойчивость аддуктов. Термодинамическая устойчивость С-аддуктов анионов пиррола к сероуглероду понижается при введении в положении 2(5) фенильного заместителя. В то же время замена электронодонорнои метильнои группы на электроноакцепторную
фенильную группы не оказывает существенного влияния на стабильность N-аддуктов.
В рамках методов HF, MP2 и B3LYP исследованы профили реакций образования пиррол-1(2)-карбодитиоат-анионов и пиррол-1-карбоксилат-аниона в газовой фазе и с учетом влияния эффектов растворителя в рамках континуальной модели РСМ. Показано, что образование N-аддуктов при взаимодействии N-аниона пиррола с молекулами CS2 и СОг происходит с малым активационным барьером или вовсе без него. Напротив, образование С2-аддукта связано с преодолением значительных энергетических барьеров.
Полученные в рамках различных квантовохимических моделей результаты позволяют объяснить основные закономерности реакций алкил- и арилпирролов с полярными электрофилами в средах с повышенной основностью.
Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего исследования механизмов реакций пиррола и его производных с полярными электрофилами в средах с повышенной основностью, в том числе для оценки влияния среды, влияния заместителей в пиррольном кольце и влияния природы катиона металла на направление реакции, а также для направленного синтеза производных пиррола.
Публикация и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи. Результаты работы представлялись на конференциях:
X Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург, 2000; II международном симпозиуме «Компьютерное обеспечение химических исследований» и III Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А.Фока, Москва-Великий Новгород, 2001;
XL и XLI международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2002 и 2003; V и VII молодёжной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 2002 и 2004; VI и VIII Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А.Фока, Великий Новгород, 2003 и 2004.
Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной тематики ИГУ «Разработка и развитие методов исследования и изучение физико-химических свойств органических и неорганических веществ» (№ 11-198-03-1). Исследования поддержаны грантами Минобразования России №А03-2.11-100 и Федерального агентства по образованию № A04-2.ll-587.
Данное исследование было инициировано работами академика РАН Б.А. Трофимова, которого автор благодарит за постоянный интерес к работе и полезные обсуждения.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 35 таблиц и 19 рисунков. Список цитируемой литературы включает 205 наименований.
В Главе 1 представлен обзор литературных данных, относящихся к экспериментальным и теоретическим исследованиям реакций соединений группы пирролов с электрофилами.
В Главе 2 изложены результаты неэмпирических квантовохимических исследований реакций анионов пиррола с молекулами сероуглерода, карбонилсульфида и диоксида углерода. Приводятся энергии отрыва протона из различных положений пиррольного кольца, оценены относительные устойчивости образующихся при этом анионов. На примере 2-метил-, 3-метил-, 2,3-
10
диметил-, 2,5-диметил-, 3,4-диметилпирролов, 2-фенилпиррола рассмотрено влияние алкильных и арильных заместителей на относительную устойчивость различных анионных форм, исследованы строение образующихся анионов и распределение электронной плотности в них. Исследованы относительная устойчивость, пространственное и электронное строение аддуктов анионов пирролов с сероуглеродом и его кислородными аналогами - диоксидом углерода и карбонилсульфидом. Изучены профили реакций образования пиррол-1(2)-карбодитиоат-анионов и пиррол-1-карбоксилат-аниона.
Исследовано влияние метальных и фенильных заместителей на относительную устойчивость аддуктов анионов замещенных пирролов к молекулам CS2, CSO и ССЬ, а также профили реакций образования 2-метил-, 2-фенилпиррол-1 -карбодитиоатов.
В Главе 3 изложены результаты исследований реакций анионов пиррола с молекулами сероуглерода, диоксида углерода и карбонилсульфида с учетом влияния растворителя в рамках континуальной модели РСМ. Оценены относительные устойчивости в растворе анионов незамещенного пиррола, и его аддуктов с изучаемыми электрофилами, активационные барьеры реакций образования пиррол-1-и -2-карбодитиоатов.
Глава 4 посвящена детальному описанию методики расчета. Рассмотрены возможности современных неэмпирических методов, характеристики используемых базисных наборов, приведены данные предварительных расчетов, выполненных с целью выбора методики расчета.
11
1. Реакции пиррола и его производных с электрофилами:
экспериментальные и теоретические исследования
(литературный обзор)
В литературе накоплен обширный материал (поток публикаций интенсивно начинает нарастать примерно с 60-х годов прошлого столетья), посвященный экспериментальным и теоретическим исследованиям реакций пирролов с электрофилами [1, 5, 37, 38-41]. Известны многочисленные примеры этих реакций, при этом многие из них лежат в основе сложных биологических процессов.
С самых первых этапов исследований соединений группы пиррола одним из важных теоретических аспектов химии пиррола является его реакционная способность в ряду других пятичленных гетероциклов [40, 42-43].
Молекула пиррола. Реакционная способность гетероциклов варьируется в широких пределах в зависимости от условий проведения эксперимента, но во всех случаях среди пятичленных гетероциклов (пиррол - фуран -теллурофен - селенофен - тиофен) пиррол остается наиболее активным в реакциях электрофильного замещения. В этом отношении он близок к ароматическим аминам и фенолам [38]. Исключительно высокая реакционная способность пиррола приводит к тому, что он может вступать в реакции в значительно более мягких условиях, чем его аналоги. Например, пиррол ацетилируется уксусным ангидридом в отсутствии катализатора, при этом образуется 2-ацетилпиррол [5].
Рассматриваются различные факторы, от которых может зависеть реакционная способность пятичленных гетероциклов в реакциях с электрофилами: ароматичность, распределение заряда в тг-электронной
12
системе, потенциалы ионизации и способность гетероатома к делокализации положительного заряда, возникающего в переходном комплексе и др. [39].
Существует целый ряд исследований, в которых при обсуждении реакционной способности гетероциклов, ароматичности отводится одна из главных ролей [38-41,44-48]. Несомненно, ароматичность -существенный фактор в оценке реакционной способности, например, в рамках понятия ароматичности могут быть успешно описаны закономерности изменения активности производных пиррола в реакциях с электрофилами [48]. Ароматичность может быть определяющей в оценке реакционной способности только в том случае, когда переходные состояния для всех типов гетероциклов имеют примерно одинаковую энергию, что маловероятно вследствие большого различия в природе гетероатомов [39]. Согласно [42], в ряду пятичленных гетероциклов тиофен -селенофен - теллурофен - фуран скорость замещения тем выше, чем меньше ароматичность. При этом пиррол не входит в рассматриваемый ряд, так как, обладая большей ароматичностью, чем фуран, вступает в реакции электрофильного замещения со значительно большей скоростью, чем гетероциклы из упомянутого ряда.
Предполагается, что в растворе, несмотря на важную роль сольватационных факторов, легче должно реагировать с данным электрофилом то соединение, которое обладает более выраженной п-избыточностью, то есть та гетероароматическая система, в которой суммарный отрицательный тг-заряд на углеродных атомах больше. По этому критерию, пиррол более реакционоспособен по отношению к электрофилам, чем фуран. Заметим, что качественный ряд активности в реакциях с электрофилами пиррол > фуран остается неизменным независимо от используемого метода расчета [49]. Несмотря на то, что
13
даже порядок зарядов сильно зависит от метода расчета (ППП, ППДП-2, метод Хюккеля) расчеты в рамках полуэмпирических методов предсказывает всегда больший суммарный л-заряд на углеродных атомах в молекуле пиррола (-0,37 а.е. в методе ППДП-2), тогда как для фурана эта величина всегда меньше (-0,29 а.е. в методе ППДП-2) [49].
Высказывалось предположение, что полученные в рамках полуэмпирических и неэмпирических методов энергии ВЗМО пятичленных гетероциклов, также могут служить критерием реакционной способности пятичленных гетероциклов. Если за основу взять концепцию орбитального подхода, полагая, что реакцию между электрофилом и нуклеофилом целесообразно рассматривать как донорно-акцепторное взаимодействие с участием верхней занятой МО нуклеофила и нижней вакантной МО электрофила, то, чем меньше разница в энергиях ВЗМО нуклеофила и НВМО электрофила, тем более активен нуклеофил в реакции с электрофилом [39,48, 50]. С одним и тем же электрофилом пиррол будет более активен, чем фуран и тиофен, так как энергия его ВЗМО всегда выше энергий тех же МО фурана и тиофена (по экспериментальным и квантохимическим данным пиррол обладает наименьшим IIHi в ряду указанных гетероциклов) [50].
Рассматривая в качестве критерия реакционной способности ароматичность гетероциклов [42,48], распределение зарядов [49,51], состав и энергии граничных орбиталей [39,48] молекул, обычно обсуждают свойства исходных структур без учета тех изменений, которые в них происходят в ходе реакции. Такой подход называют «приближением изолированной или нереагирующей молекулы» [39]. Согласно теории переходного состояния, этот подход правомерен лишь в тех случаях, когда по своей структуре и энергии переходный комплекс близок к исходному состоянию. Однако, для большинства реакций это
14
не так. «Приближение реагирующей молекулы» уделяет основное внимание механизмам реакций. Оценка реакционной способности гетероциклов при таком рассмотрении основывается на свойствах исходных соединений и переходных состояний лимитирующей стадии реакции.
В качестве главного фактора, определяющего реакционную способность пятичленных гетероциклов, в работе [40] выбрана относительная стабильность а-комплексов. Предполагается, что замещение происходит по классическому механизму присоединение -отщепление. Этот механизм замещения включает две стадии: образование сг-комплекса (комплекса Уэлланда) и его ароматизацию путем отщепления протона [37,40] (схема 1):
+ Е+
Н
Схема 1
В этом случае влияние гетероатома складывается из положительного мезомерного эффекта (+М-эффекта), способствующего делокализации положительного заряда в переходном состоянии и отрицательного индуктивного эффекта (-/-эффекта), приводящего к дестабилизации а-комплекса. Наибольшим +М-эффектом обладает пиррольный атом азота. Анализ распределения зарядов в молекуле пиррола показывает [49], что атом азота пиррольного типа является
15
одновременно сильным тг-донором и а-акцептором. По данным неэмпирического расчета [49], тс-электронная плотность кольца смещена на углеродные атомы, при этом атом азота оказывается положительно заряженным (схема 2). С другой стороны, атом азота несет избыточный отрицательный а-заряд. В результате, суммарный заряд на атоме азота отрицательный. Отметим, что значительный отрицательный а-заряд на углеродных атомах связывают с сильной поляризацией С-Н связи, на атомах водорода сосредоточен положительный а-заряд.
-0.10 _____-0.16
U П
-0.03 N"+0.34
Н Н
тг-заряды а-заряды
Схема 2
Как упоминалось выше, реакционную способность пятичленных гетероциклов иногда связывают с их потенциалами ионизации (ПИ)) [50]. Величины ТЖ\ фурана, тиофена, селенофена и теллурофена слишком мало отличаются друг от друга, чтобы с их помощью можно было объяснить разницу в скоростях реакции. Пиррол в ряду своих аналогов имеет существенно более низкий ПИь Это отчасти и послужило основой для предположения, что механизм электрофильного замещения в пирроле может быть несколько иным, чем для его аналогов. Было выдвинуто предположение, что, если электрофильный агент очень сильный, стадией, определяющей скорость всей реакции, может стать образование л-комплекса, хотя необходимость такой стадии в реакции не доказана. В качестве модели переходного состояния предлагалась структура тс-комплекса, где ароматическое ядро выступает в качестве донора. В рамках этой гипотезы может быть объяснена высокая
16
реакционная способность пиррола по сравнению с другими гетероциклами [43]. Интересно отметить, что комплексы с включением во взаимодействие 71-электронной плотности пиррола в настоящее время рассматриваются не только как промежуточные состояния на пути реакций с электрофилами [39,43], благодаря которым можно изменить направленность реакции, но и как устойчивые структуры, являющиеся хорошей моделью для описания нековалентного связывания пиррола и его производных с ионами металлов [52], неорганическими и органическими молекулами [53-58].
При рассмотрении механизмов электрофильных реакций пиррола не исключают и возможность катион-радикального механизма, при котором быстро образующийся катион-радикал пиррола сразу коллапсирует в а-комплекс. Для описания реакций с участием катион-радикала может быть использован орбитальный подход. Полагают, и с этим согласуется немало экспериментальных данных, что направленность таких реакций определяется спиновой плотностью в катион-радикале, которая пропорциональна вкладам атомных орбиталей в ВЗМО.
Проблема реакционной способности чрезвычайно сложна, и найти надежные критерии для ее оценки - непростая задача. Несмотря на многочисленные исследования в этом направлении, проблема реакционной способности остается актуальной до настоящего времени.
Не менее важным теоретическим аспектом химии пиррола является позиционная селективность реакций с электрофилами. Вопрос о связи региоселективности пятичленных гетероциклов с их реакционной способностью обсуждался на качественном уровне в работах 80-ых годов [39-40]. Так, наиболее активный в ряду пятичленных гетероциклов пиррол отличается наименьшей
17
позиционной селективностью. Нитрование пятичленных гетероциклов азотной кислотой в уксусном ангидриде приводит к следующим соотношениям 2- и 3-замещенных: для пиррола 80:20, для фурана 100:0, для тиофена 86:14, для селенофена 85:15 [39-40].
Для объяснения внутримолекулярной селективности гетероциклов авторы [39-40] используют «приближение реагирующей молекулы», при этом в качестве модели переходного состояния выбирают рассматриваемую выше структуру а-комплекса, проводят анализ распределения я-заряда и расчет только тг-электронной составляющей полной энергии.
Для пятичленных гетероциклов характерна весьма высокая относительная реакционная способность 2(5)-положений, которые в реакциях электрофильного замещения на несколько порядков активнее, чем 3(4)-положения, для пиррола эти различия менее выражены (табл. 1).
Таблица 1 2:3-Соотношения в реакциях фурана, тиофена и пиррола [59-60]
Реакции Фуран Тиофен Пиррол
Ацетилирование AC2O/S11CL4 6808,5 200 -
Ацетилирование АсОСОСРз 6000 71,4 6
Бензоилирование BZ2O/ S11CI4 250 65,6 -
Протодедейтерирование - 1940 2,4
Предполагают [40,37], что различия между гетероциклами в способности к образованию 3(4)-замещенных определяются различной термодинамической стабильностью ст-комплексов типа В (схема 1), возникающих при получении 3(4)-замещенных, по сравнению с а-комплексами типа А, отвечающими 2(5)-замещению. Существенно при |
