ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Исследования в области химии пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов являются одними из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.
Среди разнообразных гетероциклов такого типа особый интерес представляют гетероциклы с несколькими гетероатомами, в частности, производные имидазола, тиазола, бензазолов, 1,2,4-триазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,3-оксазина, хиназолина и сим-триазина. На протяжении последних десятилетий производные этих гетероциклов продолжают оставаться объектом пристального внимания как химиков синтетиков, так и исследователей, занятых поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия, синтезом оптических материалов, фотосенсибилизаторов, красителей, антиоксидантов, присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам, ингибиторов коррозии и т.д.
В то же время из анализа литературного материала можно сделать вывод, что практическая ценность таких гетероциклов, в первую очередь определяется природой заместителя в гетероциклическом кольце. В связи с этим значительный интерес представляет введение в кольцо указанных выше гетероциклов в качестве заместителей фрагментов известных антиоксидантов (например, фрагментов простраственно-затрудненного фенола или 2-меркаптобензотиазола), высших алкильных радикалов, функционально-замещенных алкильных или арильных радикалов, а также фрагментов другой гетероциклической системы (например, 5-нитрофурана, индола или пиридина). Такое сочетание позволяет надеяться на возможность синтеза потенциальных биологически активных веществ, а также перспективных соединений с различными областями практического применения.
Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по получению азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, синтез этих соединений, включающих перечисленные выше фрагменты, часто встречает определенные затруднения. В основном это обусловлено трудной доступностью некоторых исходных веществ, низким выходом и сложностью выделения и очистки целевых продуктов.
8
Таким образом, исследование новых универсальных путей синтеза пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, изучение их реакционной способности и возможностей практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Поиск новых реакций (а это и есть основа онтогенеза химии) и реакционных синтонов, позволяющих получать высокоэффективные и малотоксичные биологически, активные вещества, расширить ассортимент продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и других веществ с ценными свойствами, предопределили необходимость и целесообразность систематического исследования в выбранном нами направлении. Актуальность исследования определяется также задачами химической науки по созданию новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов и разработки способов их синтеза на основе максимально доступных исходных соединений.
Цель работы. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке синтетических подходов к получению широкого круга пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов (пиразолов, А2-имидазолинов, имидазолидинов, бензимидазолов, оксазолидинов, тиазолов, тиазолидинов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-оксазинов, хиназинов, хиназолин-4-онов, сим-триазинов) на основе реакционноспособных синтонов с C=N-rpynnaMH -азометинов, гидразонов, тиосемикарбазонов, амидинов, иминоэфиров, амидразонов и др. Кроме того целью работы являлось изучение некоторых химических превращений синтезированных гетероциклических соединений, а также выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:
1. Разработка общих препаративных методов получения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты — амидинов, амидразонов, N-замещенных иминоэфиров, а также азометинов, N-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола; изучение их физико-химических свойств и реакционной способности.
2. Систематическое изучение реакций конденсации С=К-содержащих синтонов (иминоэфиров и их солей, амидинов, N-ацил- и N-цианоимиэфиров,
9
азометинов тиосемикарбазонов, N-ацилгидразонов) с бифункциональными нуклеофильными реагентами (1,2-диаминами, о-аминофенолами, эфиром антраниловой кислоты, гидразином, гидроксиламином, N-ацилгидразинами и др.), а также с N-оксидами нитрилов и хлорангидридами кислот, приводящих к азотистым пяти- и шестичленным гетероциклам с двумя и тремя гетероатомами.
3. Разработка методов синтеза аминопроизводных сим-триазина и производных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, включающих высшие алкильные радикалы, на основе реакций нуклеофильного замещения атомов хлора в доступных хлор-сим-триазинах.
4. Изучение некоторых химических превращений полученных соединений гетероциклического ряда и синтез на их основе серии производных, перспективных для практического использования.
5. Комплексное исследование биологической активности синтезированных соединений для установления корреляций типа "структура-активность".
6. Определение областей возможного практического применения синтезированных соединений.
Научная новизна. Впервые на примере нитрила (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты систематически изучена реакция Пиннера в ряду S-замещенных тиоацетонитрилов и синтезированы соответствующие иминоэфиры и их гидрохлориды.
Впервые установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки.
Впервые с помощью спектроскопии ПМР показано, что Ы-(гетерил-карбонил)-М-(гетерилацетил)гидразоны альдегидов и метилкетонов в растворах существуют в виде равновесной смеси двух конформационных форм более стабильного геометрического У-изомера - EZ'- и ЕЕ'-изомеров за счет заторможенного вращения вокруг связи -N-C(O).
Впервые производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (иминоэфиры, амидины, амидразоны, амидоксимы, азометины, N-ацилгидразоны, тиосемикарбазоны) использованы в качестве универсальных
10
синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола — производными имидазола, тиазолин-4-онов, оксазолидин-4,5-дионов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот, 1,3-оксазин-4-онов, хиназолин-4-онов, 2,4-диамино-сим-триазинов.
В работе подробно изучены условия реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов с иминоэфирами кислот ряда пространственно-затрудненного фенола и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты, а также с К-11-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминами, приводящих к 1,2,4-оксадиазолам и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолам.
Установлено, что при внутримолекулярной циклизации 1-ацилтиосемикарбазидов характер образующихся веществ зависит от условий проведения процесса - в щелочной среде продуктами реакций являются 1,2,4-триазолин-5-тионы, а при обработке иодом в щелочной среде - 2-амино-1,3,4-оксадиазолы.
Впервые всесторонне изучена реакция гидразидов гетерилкарбоновых и гетерилуксусных кислот с ацетилацетоном и показано, что в зависимости от характера гетероцикла и условий процесса образуются либо 1-ацил-5-гидрокси-А -пиразолины, либо их смесь с 1-ацилпиразолами, либо только 1-ацилпиразолы.
Впервые иминоэфиры S-замещенных тиоугольных кислот использованы в качестве удобных синтонов при получении 2-арилтио-4-арилиден-А2-имидазолин-5-онов, 2-(4-оксопентилтио)бензазолов, 5-арилтиол-1,2,4-оксадиазолов, 3-арилтио-1,3,4-оксадиазолов и 2-арилтиохиназолин-4-онов.
Найдена новая реакция образования 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, 1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов, 3-амино-1,2,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолин-5-онов на основе N-ацил- и N-цианоиминоэфиров.
Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных 5-ти и 6-тичленных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с С=Ы-группировками, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа С=Н-содержащих синтонов для получения
11
гетероциклов; простую схему синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность. Таким образом, разработка данных методов открывает новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой, труднодоступных другими методами.
Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, холеретическую, антиоксидантную, противосудорожную, бронхолитическую, противовоспалительную,
противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при умеренной или низкой токсичности.
В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами в составе композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, ингибиторами термической полимеризации винилароматических мономеров, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, а также высокоэффективными защитными присадками к турбинным маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих природных газов.
Ряд синтезированных гетероциклов использован в качестве компонента углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечено премией Правительства РФ.
12
Глава I. Синтез и свойства пятичленных гетероциклов, включающих
фрагменты пространственно-затрудненных фенолов
(обзор литературы)
Интенсивное развитие химии пространственно-затрудненных фенолов связано с уникальностью их свойств и большой практической ценностью. Соединения этого типа являются ингибиторами свободно-радикальных процессов и используются для предотвращения термоокислительной деструкции различных органических материалов, а также в качестве синтетических аналогов природных антиокси-дантов [1-3]. Кроме того, производные пространственно-затрудненных фенолов обладают высокой биологической активностью, что обусловливает их широкое применение в различных областях экспериментальной биологии и медицины.
В последние десятилетия все большее внимание исследователей привлекают пяти- и шестичленные гетероциклы, включающие в качестве заместителей фрагменты пространственно-затрудненных фенолов. К настоящему времени в этой области накоплено много интересных фактов, требующих обобщения и критического анализа. Однако, в литературе опубликованы лишь две обзорные работы [4, 5], в которых приведены отдельные сведения о методах синтеза и применении производных сим-триазина, замещенных остатками экранированных фенолов.
В настоящей главе предпринята попытка обобщения и систематизации информации по методам получения, химическим свойствам и возможным областям применения пятичленных гетероциклов с одним, двумя и более гетероатомами, содержащих в качестве заместителей фрагменты пространственно-затрудненных фенолов. При составлении подобного обзора мы сочли наиболее целесообразным расположить материал не по типам гетероциклов, а по способам их получения из определенных производных экранированных фенолов. По-видимому, такой подход к систематизации обширного литературного материала дает более наглядное представление о синтетических возможностях того или иного метода, что может оказаться полезным в выборе направлений для дальнейших исследований по получению новых типов пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненного фенола.
13
1.1. Синтезы, основанные на введении фрагментов экранированного фенола
в состав пятичленных гетероциклов 1.1.1. Методы с использованием 2,6-диалкилфенолов и их эфиров
Реакцией а-бром-у-бутиролактона с 2,6-ди-трет-бутилфенолом (ДТБФ) в ДМСО (90°С, 16 ч) с невысоким выходом синтезирован а-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-у-бутиролактоном [6].
)Н
в г
t-Bu
Bu-t
-HBr
Bu-t
В результате алкилирования 2,6-диалкилфенолов циклическими аналогами тетрааминоэтилена - 1,Г,3,3'-тетраарил-2,2'-биимидазолидиниденами (молярное соотношение 2:1) в ДМФА (кипячение, атмосфера N2) с выходами 26-84 % синтезированы 2-(4-гидрокси-3,5-диалкилфенил)-1,3-диарилимидазолидины (1) [7-9].
i i
Ar Ar
ОН
R=Me, i-Pr, t-Bu; Ar=Ph, 4-ClC6H4, 4-HOOCC6H4
Взаимодействие 2-меркаптобензимидазола с ДТБФ и 37%-ным раствором формальдегида (соотношение реагентов 1:2,2:2,2) в смеси метанол-толуол в присутствии каталитических количеств щелочи (65 °С, 8 ч, атмосфера N2) приводит с выходом 93 % к 1,3-дизамещенному бензимидазолин-2-тиону 2 [10].
u-t
t-Bu
Bu-t
+ CH2O
ОН'
В результате конденсации ДТБФ с формальдегидом
и
2-
меркаптобензотиазолом в пропаноле-2 образуется 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-
14
бутилбензил)бензотиазолин-2-тион (3) [11]. Однако выход тиона 3 не превышает 30-40 %, что обусловлено, вероятно, одновременным протеканием процесса конденсации исходного фенола с формальдегидом, а также образованием других побочных продуктов [12].
Алкилированием 2,6-диметилфенола хлоридом 3-хлор-2-этил-1,2-бензотиазолиния в этаноле (кипячение 4 ч) [13] или бортетрафторидом 1,3-бенздитиолания в присутствии пиридина (60-70 С, 3 ч) [14] синтезированы соответственно 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2-бензотиазол (4) и 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,3-бенздитиолан (5).
-N-EtCl
-EtCl
Азосочетание соли диазония, генерированной из 3-амино-1Н-1,2,4-триазола и нитрита натрия в разбавленной H2SO4 (5 °С), с 2,6-диметилфенолом приводит с выходом 80 % к 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенилазо)-1Н-1,2,4-триазолу (6) [15].
N—N
При обработке 2-тетрагидрофурилового эфира 2,6-диметилфенола хлоридом алюминия получен 2,6-диметил-4-(тетрагидрофурил-2)фенол (16,5%) наряду с 2,3-дигидрофураном, 2,6-диметилфенолом (10,5%) и 4,4'-дигидрокси-2,2',6,6'-тетраметилдифенилом (73%) [16].
Me »„ QH
А1С1,
Me
g
Me
Me
15
1.1.2. Алкилирование и ацилирование пятичленных гетероциклов
Алкилирование индола, 3-метил- и 2,3-диметилиндола 4-гидрокси-3,5-диметилбензиловым спиртом (7а) или соответствующим бензилхлоридом 76 происходит в присутствии эфирата трифторида бора [17-19]. Из индола в этих условиях с выходом 75-80% образуется 3-замещенный индол 8; 3-метилиндол алкилиру-ется в положение 2 и дает 2-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-3-метилиндол (9) с выходом 68%.
Н
7а,б
R=H, Me; X=OH (a), C1 (б)
В то же время при нагревании эквимолекулярных количеств 3-метил- или 2,3-диметилиндола и спирта 7а в диоксане в отсутствие катализатора алкилирование проходит по атому азота с образованием 1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)индолов (10) с выходом 32-35 % [17]. Реакция 2,3-диметилиндола со спиртом^а в СН2С12 в присутствии эфирата трифторида бора приводит к индолениновому производному 11, которое при нагревании в кислой среде перегруппировывается в 1-замещенный индол 10 [19]. Индоленин 11 образуется также при взаимодействии 2,3-диметилиндола с 2,6-диметил-4-метилен-2,5-циклогексадиеноном [20].
+ 7а —
Н Д
10
СН2С12
R=H, Me
Ы-(4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)пирролидин (12а) был синтезирован с выходом 78% алкилированием пирролидина 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил-
16
бромидом (13) в бензоле при 0-5 °С или в безводном эфире при 20 °С в присутствии триэтиламина или пиридина [21]. Авторы предполагают, что первоначально происходит элиминирование молекулы НВг с образованием реакционноспособного 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленхинона (14а), который далее присоединяет молекулу вторичного амина по типу 1,6-присоединения, давая целевой продукт 12а.
N-Замещенные пирролидины 12б-г были получены взаимодействием а-замещенных метиленхинонов 14б-г с пирролидином в безводном эфире (кипячение, 1 ч) [22]. Эти авторы отмечают, что при кипячении эквимолекулярных количеств 2,6-диметилфенола, бензальдегида и пирролидина в этаноле с выходом 75% образуется М-(сс-фенил-4-гидрокси-3,5-диметилбензил)пирролидины.
t-Bu
_______________________, 12 г
14б-г
R=H (a), Me (б), Et (в), Ph (г)
Алкилирование имидазола и бензимидазолов действием 4-гидроксиметил-(7а,в) или 4-хлорметил-2,6-диалкилфенолов (7б,г) в ацетоне (40 °С, 1,5 ч) приводит к продуктам N-алкилирования - 1-(4-гидрокси-3,5-диалкилбензил)имидазолам (15) и 1-(4-гидрокси-3,5-диалкилбензил)-2^'-бензимидазолам (16) [23, 24].
7а-г
Х=ОН, R=Me (a), t-Bu (в); Х=С1, R=Me (б), t-Bu (г); R'=H, Me, HOCH2; R2=H,
Me
17
В результате взаимодействия имидазола с сс-(4-метоксифенил)-2,6-ди-трет-бутил-4-метиленхиноном (14д) с выходом 96% синтезирован продукт присоединения по сопряженной системе метил енхинона - 1-[а-(4-метоксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил]имидазол [25].
)Ме
Н
14д
В работе [26] сообщается об алкилировании 2-11-Д2-имидазолинов бензилбро-мидом 13 — реакции проводились при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в ДМФА или метил этил кетоне в течение 4 ч в присутствии безводного карбоната калия. Выход 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)-2-11-Д2-имидазолинов (17) не превышает 30-50%, при этом в качестве побочного продукта в значительных количествах выделяют 3,3',5,5'-тетра-трет-бутилстильбен-4,4'-хинон - продукт димеризации промежуточного метиленхинона 14а [1].
н
t-Bu
Bu-t
-НВг
сн2
14 а
t-Bu
R=H, Me
Алкилирование 2-меркаптобензимидазола пространственно-затрудненным бензиловым спиртом 7в (соотношение реагентов 1:2,2) в метаноле в присутствии щелочи (кипячение, 8 ч) приводит с выходом 96% к 1,3-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)бензимидазолин-2-тиону (2) [27].
)Н
t-Bu
Bu-t
NaOH |
