Определения, обозначения и сокращения
Вп - бензил
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ТГФ - тетрагидрофуран
CD3CN - дейтероацетонитрил
(CD3)2SO - дейтеродиметилсульфоксид
CDCb - дейтерохлороформ
РСА - рентгеноструктурный анализ
ИК - инфракрасный
ПМР - протонный магнитный резонанс
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
NOESY - спектроскопия ЯМР с использованием эффекта
Оверхаузера (Nuclear Overhouser Effect Spectroscopy)
AN - нуклеофильное присоединение
Sn - нуклеофильное замещение
С ipso - нуклеофильное шсо-замещение
ri tele - нуклеофильное теяе-замещение
Snr - нуклеофильное анион-радикальное замещение
бц. - бесцветный
ОС. - осадок
Введение
Объектом данной работы выбраны пиразины - шестичленные гетеро-циклы с 1,4-расположенными атомами азота. Интерес к химии пиразинов связан с их распространённостью в природе, а также с широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров и др. [1-7]. Он объясняется также высокой реакционной способностью азинов и азиниевых солей по отношению к нуклеофилам. Круг инициируемых нуклеофилами реакций пиразинов довольно разнообразен и включает в себя образование о-аддуктов, перегруппировки, реакции раскрытия и трансформации гетеро-кольца, нуклеофильное замещение атома водорода и функциональных групп, образование конденсированных систем, мостиковых и каркасных структур и другие превращения [2,7,8-16].
Одним из наиболее удобных методов структурной модификации соединений пиразинового ряда является использование реакций нуклеофиль-ного замещения. К настоящему времени в литературе описаны в основном реакции нуклеофильного замещения в ряду галогенпиразинов, в меньшей степени - трансформации пиразинов, несущих другие легко уходящие в виде аниона группы [1,7]. Одна из современных тенденций развития химии азинов связана с применением методологии Sn11, в основе которой лежит нуклеофильная атака на незамещенный л/Луглерод [1,8-16]. Исследованные ранее реакции солей 1,4-диазиния с моно- и динуклеофилами показали их широкие синтетические возможности. Вместе с тем, химия 1,4-диазиниевых солей, содержащих две нуклеофугные группы в соседних положениях гетерокольца, практически не исследована. Наличие таких группировок в пиразиновом кольце создаёт предпосылки для конкурентных реакций, которые позволяют модифицировать гетероциклическую систему, используя процессы SnCAE)*"" и SnH в различных сочетаниях (Supso-Snpso,
ANH-ANH, SNH-SNH, SNH-SN'>J0 и т.п.) и проявлениях, таких как SN(AE)'ete, SN(AE)C//Je, ANRORC [12,13] и др.
Данная работа посвящена рассмотрению конкурентных S^0 и SnH процессов в ряду 2,3-дизамещённых пиразиниевых солей. Она является логическим продолжением фундаментальных исследований по химии 1,4-диазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза УрО РАН и Уральском государственном техническом университете (УГТУ-УПИ). Кроме того, эта работа развивает ставшие уже классическими представления об особенностях нуклеофильного замещения галогена, других уходящих групп и водорода в N-алкилазиниевых солях.
В силу распространенности пиразиновых структур в природе [4-7] среди вновь синтезируемых веществ можно ожидать выявление биологически активных соединений. Это делает работу интересной не только в научном, но и в практическом плане.
Целью работы является исследование конкурентных Sn'^0 и Snh реакций в ряду 2,3-дизамещенных пиразинов и N-алкилпиразиниевых солей, которые инициируются атакой моно- и динуклеофилов как в ««соположения, так и по незамещённым атомам углерода пиразинового кольца.
Научная новизна. Впервые получен ряд 1-алкил-2,3-112-замещенных пиразиниевых солей [R= Cl, CN, -N(Alk)2] и исследованы их реакции с С-, N-, S- и О-нуклеофилами [17-20], в том числе циклизации с бифункциональными реагентами, приводящие к образованию конденсированных ге-тероциклов. Выявлена зависимость направления реакции от подвижности заместителей в пиразиновом кольце и природы нуклеофилов. Впервые получены стабильные диаддукты солей пиразиния с алкоголятами; методом РСА установлено их пространственное строение. Установлена диссоциативная схема трансформации диалкоксиаддуктов солей 1-алкил-2,3-дицианопиразиния в фуро[2,3-?]пиразины под действием 1,3-дикарбо-нильных соединений, а также в 6-алкокси-5-нитроалкил-2,3-дициано-
1,4,5,6-тетрагидропиразины под действием нитроалканов; определены сте-реохимические особенности этих реакций [20].
Практическая значимость работы. Показана возможность использования тандемных реакций Sn'^-Sn*"0 Для синтеза широкого ряда конденсированных соединений - пиразино[2,3-е]тиадиазинов, пиразино[2,3-6]-бензоксазинов, пиразино[2,3-?]хиноксалинов и пиразино[2,3-&]бензо-тиазинов. Разработаны методики, использующие тандемы реакций ANH-ANH типа для получения фуро[2,3-?]пиразинов и других полициклических систем с тетрагидропиразиновым фрагментом. Получен ряд веществ, представляющих интерес в качестве комплексообразователей; выявлена противотуберкулёзная и противовирусная активность синтезированных соединений.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы работы докладывались на XX и XXI международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г. и Киев, 2003 г.), конференциях молодых ученых по органической химии (Новосибирск, 2001 г.; Екатеринбург, 2002 г. и 2004 г.; Саратов, 2003г.) [21,22].
Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор)
Исследования в области химии 1,4-диазинов всегда были и остаются объектом глубокого интереса химиков-органиков [1-7]. Ввиду огромного количества публикаций, касающихся 1,4-диазинов и конденсированных систем на их основе, основное внимание в литературном обзоре уделено химии моноциклических 1,4-диазинов и катионов пиразиния. Литературные ссылки, касающиеся химии аннелированных 1,4-диазинов, приводятся по мере необходимости в качестве иллюстративного материала. Для более подробного ознакомления со свойствами этих соединений можно порекомендовать обзоры [3,4,23].
1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование
Пиразины весьма широко распространены в природе. Простейшие ал-кил- и алкоксипиразины (1: Rb R2, R3, R4 = Alk, Ar или OAlk) присутствуют во многих продуктах питания и обуславливают естественные пищевые запахи, что находит применение в пищевой промышленности [5-7]. Пиразиновое ядро содержат природные антибиотики эмимицин (2), аспер-гилловая кислота (3) и ряд родственных ей соединений, например, неоас-пергилловая кислота (4), флавакол (5); красный пигмент асцидии Candida pulcherrima (6) и др. [5,7].
EtCH TJT ^O
Me ОН з
CH,CHMe
4:R=OH, 5:R=H.
Большому разнообразию пиразиновых структур в природе способствует возможность их получения из аминокислот. Так, недавно обнаруженные алкалоиды ботрилазин А (7) и ботрилазин В (8) образуются сборкой трех и двух остатков тирозина, соответственно [24]; многие другие простейшие пиразины также образуются в результате конденсации аминокислот [7].
он .он
но
он
о о
он
Большое значение имеют и синтетические 1,4-диазиновые препараты. Среди прочих практически важных производных следует назвать сульфо-ниламидный препарат сульфален (9), антидепрессант 2-метил-З-пипери-динопиразин, диуретик амилорид (10), инсектицид тионазин (11) [5,7,25].
NH,
"NH,
N
H2N
.N
Cl
,OEt "^OEt
10
11
Имеются данные по пиразинсодержащим туберкулостатикам [26,27]. Широко известна противотуберкулёзная активность производных пиразин-карбоновой кислоты. Среди них следует отметить использующийся в клинической практике пиразинамид (1: Ri= CONH2, R2= R3= Rf= H), гидразид З-гидразино-2-пиразинкарбоновой кислоты, N,N-димeтилпиpaзинтиoaмид (1: Ri= CSNMe2, R2= R3= R4= H) и др. Выявлен ряд производных пиразина,
ю
обладающих седативным [28], противоопухолевым [29], противодиабети-ческим [30-32], гепатопротекторным действием [33], способностью инги-бировать тромбин [34].
Среди природных соединений, содержащих 1,4-диазиновый фрагмент в составе конденсированной системы, наиболее распространены производные птеридина (12), феназина (13) и хиноксалина (14) [5,7,23].
12
14
Птеридиновый фрагмент входит в состав фолиевой кислоты (15), пте-ринов (16), рибофлавина (17) и т.п. Дцро феназина встречается в природных и синтетических красителях, таких как пиоцианин (18) [23,24]. Хинок-салиновый цикл входит в состав пептидных алкалоидов [23].
О
H2N N N
16
сн,
сн,
18
Следует отметить и такие природные пиразинсодержащие соединения, как биолюминофоры люциферин (19) и коэлентирозин (20) [35-37]. Синтетические аналоги люциферина находят применение в хемилюминесцент-ном цитологическом анализе [38,39].
и
о
19
Полученные синтетическим путем триазоло[1,5-я]пиразины проявляют антиконвульсивную активность [40,41].
Представленные выше данные, несомненно, не исчерпывают всего многообразия свойств, проявляемых производными 1,4-диазина, но демонстрируют их широкое распространение и практическую значимость.
1.2. Реакции 1,4-диазинов с электрофилами
Наличие двух гетероатомов в цикле затрудняет реакции пиразинов с электрофилами. Тем не менее, 1,4-диазины вступают в реакции с электрофилами как по атому углерода гетероцикла, так и в реакции электрофиль-ного присоединения к атомам азота. Примеры реакций электрофильного замещения ограничиваются, главным образом, нитрованием (при наличии активирующих заместителей) [42] и галогенированием. Получение полига-логенпроизводных из незамещенного пиразина требует весьма жестких условий, вследствие чего их чаще синтезируют из доступных гидрокси- и ал-коксипиразинов или их N-окисей реакциями с РС15, POCI3, SOCb и др. [7].
Сведения об электрофильных реакциях по атомам азота пиразинов, накопленные на конец 80-х годов XX в., обобщены в обзоре [43].
Взаимодействие электрофилов с атомами азота гетерокольца охватывает процессы N-протонирования, N-алкилирования, N-ацилирования и образование пиразин-И-оксидов. Последние три типа реакций, особенно ал-килирование, весьма чувствительны к стерическим эффектам. Так, алкили-рование 2-метилпиразина (1: Rj= Me, R2= R.3= R4= H) йодметаном протека-
12
ет, в основном, по N(4) и приводит к образованию смеси иодидов 1,3-диметилпиразиния (21) и 1,2-диметилметилпиразиния (22) в соотношении 4: 1 (схема 1.1). Для 2,6-диметилпиразина соотношение изомерных солей составляет 9: 1 [44].
Me
* О/
4:1
21 22
Схема 1.1
Для N-алкилирования пиразинового кольца применимы самые разнообразные алкилирующие агенты: галогеналканы, алкилсульфаты, соли ок-сония и др. Алкилирование моногалогенпиразинов галогеналканами ведёт к образованию соответствующих солей 1-алкил-З-галогенпиразиния [43]. Реакции алкилирования дигалогенпиразинов не описаны. По алкилирова-нию других дигалогендиазинов имеется только работа [45], в которой реакцией 3,6-дихлорпиридазина с тетрафторборатом триэтилоксония получена соль 1-этил-3,6-дихлорпиридазиния (23) (схема 1.2).
CI
N=N N=N
Et <
23 97%
Схема 1.2
N-Ацилпиразиниевые соли образуются под действием ацилгалоге-нидов и являются высокоактивными соединениями. К сожалению, они легко гидролизуются водой и способны легко терять ацильную группу в реакциях переацилирования [43].
13
N-Оксиды пиразина могут быть получены с использованием надки-слот, растворов Н2О2 в органических кислотах при комнатной темперетуре или небольшом нагревании. Влияние стерических факторов в этом случае меньше, чем в случае алкилирования. Введение в пиразиновое кольцо элек-троноакцепторных группировок понижает склонность пиразина к образованию N-оксидов. Тем не менее, даже для тетрахлорпиразина возможно получение не только l-N-оксида, но и 1,4-ди-К[-оксида [7,46] (схема 1.3).
С1^ N Cl H2°2
cf3cooh и^Ч^С1 h2so4
cinci «с C1ANAC1 C1;C1
o" o"
Схема 1.3
Особенностью пиразина является его способность образовывать дика-тионные структуры: ди-Ы-алкильные 24 [44,47], ди-И-оксиды 25 [48,49] и смешанного типа 26 [44]. Дикатионы других диазинов обладают низкой устойчивостью [43].
24 25 26
Особое место среди электрофильных реакций пиразинов занимают реакции дотирования с использованием LDA и LTMP, значительно расширяющие возможности использования различных электрофилов для модификации пиразинового цикла [50].
1.3. Реакции 1,4-диазинов с нуклеофилами
Нуклеофильное замещение в незамещённом пиразине сопряжено с трудностью отщепления гидрид-иона. Пиразин обратимо реагирует с амид-
14
анионом в среде жидкого аммиака с образованием анионного 2-амино-аддукта и небольших количеств 2-аминопиразина 27. Использование жидкого аммиака, KNH2 и КМпО4 позволяет получить 2-аминопиразин 27 с хорошим выходом (схема 1.4) [51]. Реакция Чичибабина применима ко многим гетероциклическим системам [16], причём нуклеофильное замещение водорода удаётся осуществить даже при наличии легкоуходящих групп [52-54].
N SNH2 ЧГ ТЧН
N 2 ,
27 Схема 1.4
Взаимодействие пиразина с литий- и магнийорганическими соединениями обычно протекает с образованием дигидро- и тетрагидропиразинов [1]. Например, реакция пиразина с фениллитием приводит к образованию 2-фенилпиразина (1: Ri= Ph, R2= R.3= R*= H) с выходом 5% и смеси дифе-нилтетрагидропиразинов с общим выходом 30% [55].
Довольно часто в реакции с пуклеофилами вовлекаются пиразины, несущие нуклеофугные группировки. В первую очередь, такими группировками являются атомы галогена [56], однако известно немало примеров, когда уходящими являются нитро- [42,57], циано- [58], алкилтио-, алкокси-группы и т.п [59]. Реакции данного типа изучены подробнейшим образом не только для пиразинов, но и для многих гетероциклов. В подавляющем большинстве случаев в этих реакциях реализуется классический механизм ^ (схема 1.5).
а
а
N Le
-Le~ Nu
Nu
Схема 1.5
15
1.3.1. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по 0 механизму
Монозамещенные пиразины с нуклеофугными группами способны сравнительно легко обменивать их в реакциях с разнообразными С-, N-, О-и S-нуклеофилами по классической схеме Su(AE)ips0 (схема 1.5).
Реакции этого типа интенсивно исследовались в 50-70-е годы XX в. Так, изучены реакции моно-, ди- и полигалогензамещенных пиразинов с первичными алифатическими и ароматическими аминами, вторичными аминами, азидами, цианидами, первичными алкоголятами и тиолятами [7,60].
Табл. 1.1. Реакции галогенпиразинов с нуклеофилами
Пиразин Нуклеофил Продукт Литер, ссылка
2,3-дихлорпиразин NH2NH2 2-гидразино-З-хлорпиразин 61
2,3-дибромпиразин MeONa/MeOH 2,3-диметоксипиразин 62
2,3-дибромпиразин 1 экв. MeONa/ MeOH 2-бром-З-метоксипиразин 63
2,3-диметил-5,6-дихлорпиразин MeONa/ MeOH 2,3-диметил-5,6-диметокси-пиразин 64
NC^N^Cl RNH2 R= H, CH2CH=CH2 63
NCYycl NC^N^Cl t-BuNH2 NC-y-NY-CI 64
X^N^X X= Cl, Br, I. MeSH xY-nyx X^N^SMe 65
ж X N ТС X= Cl, F. NH3 66
2,3-дихлорпиразин Морфолин 2-морфол ино-3 -хлорпиразин 67
тетрахлорпиразин 0 ОстСГ Cl 68
16
Пиразины, несущие несколько нуклеофугных групп, обычно легко обменивают одну из них. Замещение остальных групп требует более жестких условий, что позволяет проводить эти реакции с высокой долей избирательности, как это видно из примеров, приведенных в таблице 1.1 [42, 58,60].
Круг азинов и нуклеофилов, вовлеченных в такие реакции, очень велик, справочный материал насчитывает сотни ссылок на оригинальные статьи, которые обобщены в обзорах [1-3,7].
Рядом особенностей обладают реакции замещения с участием С-нуклеофилов. Так, в работе [69] исследованы реакции тетрахлорпиразина с соединениями, несущими активированную метиленовую группу. Показано, что малоновый эфир и малонодинитрил способны замещать один из атомов хлора в тетрахлорпиразине 28 (схема 1.6). При этом подвижность второго СН-протона метиленовой группы сохраняется, что может быть использовано для дальнейшей функционализации полученного соединения.
Реакции 5,6-дизамещенных 2,3-дихлопиразинов с аминокротоновым эфиром [70] и енаминами 29 [71] протекают с замещением только одного атома хлора и образованием продуктов 30 (схема 1.7), а не с замыканием пиррольного цикла, как можно было бы ожидать.
17 |
