Список условных обозначений
АлАТ - аланинаминотрансфераза
АНАТ - антинейрональные антитела
АНФ - антинуклеарный фактор
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
АТФ - аденозинтрифосфорная кислота
ББ - болезнь Бехтерева
ГГБ - гисто-гематический барьер
ГГН - гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая ось
ГЭБ — гемато-энцефалический барьер
ДМ - дерматомиозит
ИЛ1- интерлейкин 1
Кае — коэффициент моторной асимметрии
КФК - креатинфосфокиназа
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МЭ - микроэлементы
ОБ - общий белок
ПОЛ — перекисное окисление липидов
ПП — постоянный потенциал
РА - ревматоидный артрит
РД - распространяющаяся депрессия
РЗ - ревматические заболевания
РФ - ревматоидный фактор
РЦК — региональный церебральный кровоток
СКВ - системная красная волчанка
СМ - серомукоид
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СРБ - С-реактивный белок
СРЗ - системные ревматические заболевания
СРО - свободнорадикакльное окисление
ССД - системная склеродермия
ТПСП - тормозный постсинаптический потенциал
ТЭС — термоэнцефалоскопия
УПП - уровень постоянных потенциалов
ФМА - функциональная межполушарная асимметрия
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС - центральная нервная система
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭЭГ - электроэнцефалография
ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит
eel, с/2, Р, у, - фракции иммуноглобулинов
Cv - коэффициент вариации постоянных потенциалов
НЬ - гемоглобин
HLA - система гистосовместимости
Ig - иммуноглобулины
г - линейный коэффициент корреляции
R - коэффициент множественной корреляции
R - коэффициент детерминации (квадрат коэффициента корреляции)
Sx - стандартное отклонение
F — УПП в лобной области коры головного мозга
С - УПП в центральной области коры головного мозга
О - УПП в затылочной области коры головного мозга
Td - УПП в правой височной области коры головного мозга
Ts - УПП в левой височной области коры головного мозга
9 ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Функциональная межполушарная асимметрия (ФМА) является
мультидисциплинарной проблемой, возникшей в середине XIX века, и по сию пору содержит больше вопросов, чем ответов на них.
История изучения ФМА началась с открытия Р. Вгоса (1861) [1], обнаружившего, что симметричные образования правого и левого полушарий играют в мозге различную роль: повреждение лобной доли левого полушария приводило к афазии. Значительный вклад в исследование функционального неравенства полушарий принадлежит R.W. Sperry (1968) [2] и M.S. Gazzaniga (1972) [3]; показавших, что после перерезки мозолистого тела у больных правое и левое полушария выполняют независимые и специфические функции.
В дальнейшем это наблюдение трансформировалось в концепцию доминантности, являющуюся основной точкой зрения на взаимоотношения полушарий., К настоящему времени стало известно, что полушария осуществляют совместную деятельность, обмениваясь информацией через каллозальные связи. Последние имеют интегрирующую функцию, служа информационными окнами и передавая тормозные и возбуждающие потоки между полушариями.
Функциональная асимметрия деятельности полушарий зависит от трех факторов: специфических особенностей работы каждого полушария, характера межполушарных отношений и асимметрии окружающего пространства. Эти положения нашли экспериментальное подтверждение в исследованиях R.L. Collins (1968-1975) [4, 5] и В.Ф. Фокина (1982) [6].
В нейрофизиологии долгое время доминировало мнение о ФМА как стационарном феномене, однако исследования последнего времени, выполненные с помощью биохимического картирования, методами регистрации электрической активности мозга и локального мозгового кровотока (A.R. Sengar et al., 1997 [7]; R.Corbett et al., 1998 [8]; Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин, 1991 [9]; В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2003 [10]) позволили составить представление о динамическом характере межполушарной асимметрии, который зависит от функционального состояния мозга, определяющего избирательное повышение активности в правом или левом полушарии. Переменное преобладание активности правого или левого полушария позволяет экономно расходовать энергетические резервы мозга, при этом состояние с одинаковой активностью полушарий является неустойчивым. Таким образом, можно говорить о новом концептуальном подходе к феномену функциональной межполушарной асимметрии как к динамической
10
функциональной асимметрии, под которой подразумеваются: неустойчивые, флуктуирующие различия в деятельности симметричных образований головного мозга.
Для формирования концепции,, рассматривающей ФМА как о многоуровневую систему, необходимо составить представление о количественных и качественных закономерностях отношений в иерархических уровнях системы и принципах обеспечения динамического взаимодействия между отдельными уровнями в норме, в процессе физиологического старения, а также при экстремальных воздействиях на организм, в том числе и при вовлеченности последнего в патологический процесс.
Фундаментальные исследования В.Ф. Фокина и соавторов (1989-2001) [11, 12, 13, 14] в области энергетической физиологии мозга позволяют использовать показатель стационарной системы управления мозга - уровень постоянного потенциала как маркер энергетического церебрального метаболизма, чутко; реагирующий на изменение концентрации энергетических метаболитов, таких, как АТФ и глюкоза, КЩР и рН крови. Являясь, мембранозависимым феноменом, УПП, как ключевой механизм, объединяет биохимический, энергетический и поведенческий уровни, принимающие участие в формировании системы ФМА. Свободнорадикальные реакции перекисного окисления-липидов» мембран головного мозга увеличивают проницаемость мембран вследствие образования каналов и пор, благодаря чему изменяются электрогенные свойства мембраны, приводя к падению мембранного потенциала. С другой стороны, известна роль постоянных потенциалов в организации поведенческого акта: как показали ранние исследования В.Ф. Фокина (1982) [6]моторная асимметрия; животных определяется межполушарным распределением постоянного потенциала1 — его значение выше в полушарии, ипсилатеральном стороне поворота животного в Т-образном лабиринте.
Таким образом, формируя концепцию многоуровневой организации ФМА и ее изменения в позднем онтогенезе, мы выстраивали алгоритм экспериментального исследования, благодаря; которому необходимо было выяснить закономерности динамического взаимодействия между уровнями в иерархической структуре межполушарной асимметрии, а также установить степень ее устойчивости при стрессогенных воздействиях внутреннего или внешнего генеза.
Развитие нейроиммунологии в настоящее время привело к пониманию глубокой связи между нервной и иммунной системами (V.H. Denenberg (1991; 1992) [15, 16, 17]; С. Betancur (1991; 1992), [18, 19] ; N. Geschwind, 1984 [20]; P. Neveu, (1989-1996) [21, 22, 23; 24], H.H. Брагина, ТА. Доброхотова, 1981 [25]; В.В. Абрамов с соавт., 1991; 1996 [26], [27]; и др.).
11
Многочисленные данные о сходстве фенотипических и функциональных параметров клеточных элементов иммунной и нервной систем, как и самих систем в целом, ставят вопрос об анализе основных принципов их взаимодействий. Поскольку ФМА является основным - интегрирующим - принципом организации ЦНС, ответ на поставленный вопрос невозможен без исследования роли ФМА в нейро-иммунных взаимодействиях.
Исследования последних лет свидетельствуют, что мозг модулирует иммунную систему асимметричным способом и существует связь между хиральностью и иммунной системой. При аутоиммунных процессах или других патологиях с чрезмерной активацией иммунной системы (например, при системных ревматических заболеваниях) в процессе стабилизации участвует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, которая инициирует асимметричный иммунный ответ благодаря асимметричному расположению гиппокампально-кортикоидных рецепторов. Отмечены нарушения в деятельности иммунной системы у людей с левосторонней моторной асимметрией (левшей): по данным N. Geschwind (1984) [20], заболевания иммунологической природы у леворуких людей встречаются в 2,5 раза чаще, чем у праворуких.
Таким образом, полушария мозга могут по-разному включаться в модуляцию иммунных реакций, поэтому каждый биологический организм может быть охарактеризован типом латерализации вместе со специфическим типом иммунных и нейроэндокринных реакций. Эти межиндивидуальные различия могут быть ответственны за вариабельность среди; членов популяции в реакциях на различные повреждающие воздействия, включая психологические стрессогенные факторы и инфекционные болезни.
На этих теоретических предпосылках основана выдвигаемая нами концепция модулирующей роли асимметрии в формировании иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях.
Однако сам механизм модуляции, вовлеченность в этот процесс иммуно— биохимических показателей крови - как специфических, так и неспецифических, а главное — закономерности изменения церебрального энергетического метаболизма в полушариях головного мозга при развитии адаптационного синдрома при стрессогенных воздействиях внешнего и внутреннего генеза оставался открытым и являлся предметом нашего исследования.
Концепция динамического взаимодействия между уровнями ФМА и в клинических исследованиях позволила сформулировать закономерности динамики нейро-иммунных взаимодействий при развитии аутоиммунных патологических процессов. Основные механизмы, по которым реализуется иммуномодулирующий эффект, связаны с изменением энергетического метаболизма мозга, показателем которого является УПП.
12
Факт эквипотенциализации коры головного мозга при атрофии ЦНС и прогрессивном нарастании церебрального энергодефицита, сопровождающего генерализацию полиорганных нарушений при развитии патологического процесса, является важным прогностическим признаком, позволяющим корректировать лечебное воздействие. Глубина и характер повреждения ЦНС, а также скорость развития полиорганных нарушений, в частности, при ревматических заболеваниях, определяются, в первую очередь, активностью развивающегося аутоиммунного процесса. Задача мониторинга активности с помощью неинвазивного контроля церебрального метаболизма является актуальной как в фундаментальном, нейробиологическом, так и в практическом, медицинском, аспектах.
Взаимосвязь между показателем ФМА — разностью потенциала в височных областях полушарий головного мозга и всем* комплексом иммуно-биохимических характеристик активности воспалительного процесса аутоиммунного генеза является; теоретическим обоснованием концепции модулирующей роли динамической межполушарной асимметрии.
Цели и задачи исследования
Целью работы является исследование динамической многоуровневой системы функциональной межполушарной: асимметрии и взаимосвязи между показателями различных уровней ее иерархической организации; в процессе физиологического и ускоренного старения, а также при вовлеченности организма в патологический процесс.
Выполнение поставленной цели требовало предварительного решения ряда задач.
• Исследование многоуровневой структуры функциональной межполушарной асимметрии: при регистрации показателей поведенческого, нейрофизиологического, энергетического, биохимического и; элементоорганического уровней в онтогенезе у экспериментальных животных.
• Исследование скорости старения физиологически неравнозначных полушарий по биохимическим и физиологическим показателям.
• Исследование церебральных энергозатрат, необходимых для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов.
• Исследование взаимосвязи между поведенческими, нейрофизиологическими' и биохимическими; паттернами при формировании и инволюции функциональной межполушарной асимметрии.
• Исследование изменений функциональной межполушарной асимметрии при ускоренном радиационном старении.
13
• Исследование нейро-иммунных взаимодействий при развитии системных аутоиммунных заболеваний и функциональной межполушарной асимметрии на разных стадиях патологического процесса.
• Исследование изменений функциональной межполушарной асимметрии после радиационного воздействия на организм человека.
Основные положения, выдвигаемые на защиту
• Функциональная межполушарная асимметрия характеризуется многоуровневой структурой и имеет представительство на различных уровнях биологической организации - от высшего, поведенческого, до низшего - субмолекулярного.
• Динамика показателей поведенческого, нейрофизиологического, энергетического, биохимического и элементоорганического уровней в позднем онтогенезе экспериментальных животных синхронизирована и описывается многофазной М-образной кривой.
• Физиологически неравнозначные полушария стареют с различной скоростью: быстрее у животных стареет субдоминантное полушарие.
• Энергозатраты, необходимые для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов различаются у животных с. разным типом асимметрии: минимальны у правшей, максимальны у левшей, амбидекстры занимают промежуточное положение. Церебральные энергозатраты в процессе онтогенеза претерпевают многофазную динамику.
• Иерархическая структура функциональной межполушарной асимметрии характеризуется качественной и количественной взаимосвязью между поведенческими, нейрофизиологическими и биохимическими паттернами. В процессе старения происходит разрыв связей между показателями различных уровней.
• При ускоренном радиационном старении функциональная межполушарная асимметрия сохраняется, но претерпевает инверсию.
• Функциональная межполушарная асимметрия на разных стадиях патологического процесса претерпевает изменения: по мере нарастания атрофических процессов в ЦНС и церебрального энергодефицита левополушарное доминирование сменяется правополушарным, а затем амбидекстрией с последующей эквипотенциализацией полушарий.
14
• Между нейрофизиологическим показателем асимметрии — межполушарной разностью потенциала в височных областях полушарий - и всем комплексом иммуно-биохимических показателей существует высоко достоверная связь, позволяющая говорить о модулирующей роли функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при развитии системных аутоиммунных заболеваний.
• В отдаленные сроки после экстремального радиационного воздействия на организм человека функциональная межполушарная асимметрия сохраняется, но динамически изменяется вместе с изменением энергообмена: пострадиационный энергодефицит приводит к снижению УПП, особенно выраженному в правом полушарии.
Научная новизна
• Впервые в экспериментальных и теоретических исследованиях выявлена многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии, имеющая представительство на различных уровнях биологической организации: поведенческом, нейрофизиологическом, энергетическом, биохимическом, элементоорганическом.
• Физиологически неравнозначные полушария головного мозга экспериментальных животных стареют с различной скоростью: быстрее стареет субдоминантное полушарие, доминантное полушарие дольше сохраняет физиологическую активность.
• Для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов необходимы энергозатраты. Интенсивность энергозатрат в процессе онтогенеза претерпевает многофазную динамику. Энергозатраты у животных с разным типом ФМА различны: они максимальны у левшей, минимальны у правшей, амбидекстры занимают промежуточное положение.
• В процессе старения происходит нарушение взаимодействия между уровнями в иерархической структуре функциональной межполушарной асимметрии.
• В процессе ускоренного радиационного старения функциональная межполушарная асимметрия претерпевает инверсию, что приводит к появлению в популяции большого количества экспериментальных животных с левосторонней моторной асимметрией.
15
• При развитии патологического аутоиммунного процесса нарастает церебральный энергодефицит, приводящий к эквипотенциализации коры больших полушарий головного мозга.
• При- развитии системных аутоиммунных заболеваний функциональная межполушарная асимметрия играет модулирующую роль в формировании иммунного ответа.
• Пострадиационный энергодефицит в отдаленные сроки после экстремального радиационного воздействия на организм человека приводит к динамическому изменению межполушарной асимметрии и. снижению УПП, особенно выраженному в правом полушарии.
Научно-практическое значение
Научно-практическое: значение состоит прежде всего в разработке вопросов, связанных с многоуровневой организацией ФМА. Предложенная и обоснованная стратификация уровней делает выделенные уровни естественными компонентами системы со сложным комплексом внутренних и межуровневых связей. Эти представления объясняют многие практические аспекты нарушений ФМА, приводящих, в частности, к недостаточной скорости формирования ФМА, нарушениям ФМА, обусловленных старением или развитием заболевания. Методика исследования ФМА использовалась для. проведения комплекса научно-прикладных исследований в частности по гарантам РФФИ №.95-04-11726-а, 1995 г., «Микроэлементы в нейрофизиологических механизмах формирования межполушарной асимметрии»; № 96-04-48792, 1996-1998 гг., «Биохимические корреляты нейрофизиологических механизмов: формирования; межполушарной асимметрии»; № 99-04-48259, 1999-2001 гг., «Нейрохимические механизмы формирования и инволюции функциональной межполушарной асимметрии в процессе онтогенеза».
В клинических условиях выявлена возможность использования метода регистрации и анализа показателя церебрального энергетического метаболизма - уровня постоянного потенциала при развитии аутоиммунного процесса, генерализации полиорганных нарушений и нарастании атрофических процессов в ЦНС для мониторинга: состояния больного и оптимизации лечебного воздействия при развитии патологического процесса, а также при повреждающем радиационном воздействии техногенного генеза.
Материалы диссертации: вошли в учебные программы и используются в течение ряда лет в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры биофизики РГМУ в курсе «Общая биофизика».
16
Метод оценки церебрального энергетического метаболизма с помощью регистрации и анализа уровня постоянного потенциала головного мозга применяется в КБ № 83 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ, в ГУ НИИ мозга РАМН, в Центре психического здоровья РАМН, в Клинике нервных болезней ММА им. Сеченова.
17
ГЛАВА 1. Обзор литературных данных
Данный обзор посвящен современному состоянию проблемы формирования межполушарной функциональной асимметрии, энергетическим аспектам этого процесса, анализу биологической роли и клиническому значению исследуемого феномена. Равное внимание уделено как экспериментальным исследованиям многоуровневой межполушарной асимметрии животных, так и клиническим исследованиям роли функциональной межполушарной асимметрии в формировании; иммунного ответа при системных ревматических заболеваниях. Мы стремились осветить вопрос о многоуровневом изучении функциональной межполушарной асимметрии — при различном функциональном состоянии организма и в процессе старения.
Некоторые разделы данного обзора литературы перекрывают друг друга в связи с тем, что освещают проблему под разным углом зрения: многоуровневая организация межполушарной асимметрии является • не исключительно * стационарным феноменом, но имеет динамический характер и зависит от функционального состояния мозга, хронологического возраста и стрессогенньгх влияний внешнего и внутреннего генеза.
В связи с этим, рассматриваются не только характеристики каждого уровня межполушарной асимметрии, но и принципы,, лежащие в основе динамических отношений между уровнями, а также изменения последних в процессе онтогенеза и при неблагоприятных воздействиях.
1.1. Межполушарная асимметрия как универсальный принцип организации мозга у животных и человека
Межполушарная функциональная асимметрия как принцип организации головного мозга позвоночных животных имеет своих предшественников на всем пути эволюционного развития. Асимметрия вообще является фундаментальным свойством живого и проявляет себя на всех уровнях биологической организации.
Согласно гипотезе, высказанной Herrick в 1948 году [29], начало парного мозга следует искать в девонском периоде, когда из-за произошедших геологических сдвигов и, изменившихся условий жизни возникла необходимость в более эффективном энергообеспечении и, соответственно, кровоснабжении мозга: мозг древних рыб расщепился на два тонких полушария с желудочками внутри. Прогрессирующая цефализация в эволюции функции пространственного восприятия привела к образованию парного мозга.

 Часть из работы     Получить работу