1. ВВЕДЕНИЕ
К настоящему времени в химии природных соединений усилилось внимание к группе веществ с общей гидрофосфорильной функцией. Актуальность обращения к таким системам определяется достигнутыми успехами по созданию практически важных продуктов за счёт направленной химической модификации фосфорсодержащих аналогов биологически важных соединений. Заметим, что упомянутая функция обеспечивает современные стратегии синтеза. Так, неполные эфиры кислот трёхвалентного фосфора, содержащие углеводный остаток, нашли применение в качестве полупродуктов для синтеза 1—>6 связанных фосфорных аналогов ди- и олигосахаридов, которые являются фрагментами разного рода фосфоглюканов, гликопротеинов и других веществ. Интересные результаты получены и в области фосфолипидных и нуклеотидных структур. Все упомянутые соединения оказались весьма полезными объектами для решения насущных задач в области биоорганической химии и в смежных с ней науках. Гидрофосфорильную функцию в полной мере можно рассматривать как фосфорный аналог карбонильной группы. Это открывает второе направление использования подобных соединений, заключающиеся в получении оригинальных сложных конструкций, расширяющих структурные возможности классических групп природных веществ. В частности, также, гидрофосфорильные соединения в последнее время стали использоваться в каталитическом арилировании и гетероарилировании.
Главной целью работы был синтез и изучение основных химических свойств гидрофосфорильных производных углеводов, а именно 1,2:5,6-ди-0-изопропилиден-а-1)-глюкофуранозы, 1,2:4,5-ди-О-циклогексилиден-а-?>-фруктопиранозы и 2,3-<9-изопропилиден-а-/,-метилрамнопиранозида.
Впервые разработаны методы синтеза разнообразных гидрофосфорильных соединения Сахаров, относящихся к различным классам фосфорорганических
соединений: фосфитов, амидофосфитов, фосфонитов, гипофосфитов. Изучены химические свойства вновь полученных гидрофосфорильных соединений: их поведение в условиях реакций Кабачника-Филдса, Абрамова, окисления. Совместно с лабораторией элементоорганических соединений кафедры органической химии МГУ им. М.В. Ломоносова проведено изучение каталитического арилирования гидрофосфорильных производных моносахаридов. Нами показано, что гидрофосфорильные производные углеводов могут с успехом использоваться в качестве полупродуктов для синтеза производных кислот пятивалентного фосфора, представляющих интерес как аналоги природных биологически активных соединений: фосфатов, фосфонатов, фосфинатов.
Диссертация имеет традиционное строение и состоит из шести частей: введения, литературного обзора, который посвящен методам синтеза гидрофосфорильных соединений Сахаров. Третья часть — обсуждение полученных в ходе работы результатов, а четвёртая часть содержит описание проведённых экспериментов. Завершают настоящую рукопись выводы и список использованной литературы.
Автор выражает огромную благодарность к.х.н., в.н.с. Васяниной Л.К. за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации спектральных данных; к.х.н. Карлстэдт Н.Б. за помощь в изучении закономерностей арилирования гидрофосфорильных производных углеводов; д.х.н. Нифантьеву Н.Э. за содействие в получении исходных веществ и полезные рекомендации; к.х.н. Липовцину Е.В., д.х.н., проф. Коротееву М.П. за ценные советы; к.х.н., доц. Кухаревой Т.С. и чл.-корр. РАН Нифантьеву Э.Е. за неоценимую помощь, понимание и поддержку.
2. СИНТЕЗ ГИДРОФОСФОРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ МОНОСАХАРИДОВ (Литературный обзор)
На сегодняшний день химия гидрофосфорильных соединений накопила большой фактический материал, что отражено в опубликовании ряда обзоров и монографий [напр., 2-4]. ГФС на современном этапе развития фосфорорганической химии служат объектами структурных и других важных теоретических исследований, популярными полупродуктами в синтетической химии, они широко изготавливаются и применяются в промышленности. С другой стороны методы химии ГФС стали использоваться и в области природных соединений (углеводы, нуклеиновые кислоты, липиды).
Гидрофосфорильные соединения углеводов широко применяются для решения различных практических задач. Так, их металлокомплексные производные используются в качестве катализаторов различных реакций. Они являются полупродуктами для получения аналогов природных соединений и биорегуляторов. В этих областях получены множество чрезвычайно интересных результатов, необходимых для выяснения фундаментальных вопросов химии, биохимии и биологии.
Однако, на фоне возросшего интереса к гидрофосфорильным соединениям углеводов, эта интересная группа фосфорорганических соединений изучена явно недостаточно. По нашему мнению, это связано с особенностями современной стратегии органического синтеза, где ГФС рассматриваются не более как полупродукты, промежуточные вещества, необходимые для дальнейших превращений. В связи с этим во многих работах не уделялось должного внимания этой группе соединений.
Наконец, следует остановиться на терминологии рассматриваемой группы веществ. Термин «гидрофосфорильные соединения» был предложен в 70-ых годах прошлого столетия [2] и прочно вошёл в специальную химическую
литературу. Появление этого собирательного понятия, по-видимому, было предрешено логикой развития химии фосфорорганических соединений, в которой создались предпосылки для широкого сопоставления свойств веществ, обладающих этой важной функциональной группой. Данное определение является чётким с точки зрения структуры соединений: наличие фосфорильной группы Р=О и атома водорода, непосредственно связанного с атомом фосфора. С другой стороны, в западных и некоторых отечественных источниках широко практикуется термин «Я-фосфонаты», «Я-фосфонатный метод» [например, 22, 26] что, по нашему мнению, является не совсем верным и создаёт путаницу в терминологии. С одной стороны, фосфонаты (эфиры фосфоновой кислоты) - это производные пятивалентного фосфора, содержащие одну Р-С связь. С другой стороны, этот термин не учитывает прототропный характер гидрофосфорильных соединений, которые существуют в виде двух таутомерных форм Р(Ш) и P(V).
Настоящий обзор разделён на части, которые посвящены методам синтеза гидрофосфорильных соединений: переэтерификация, ангидридный, амидный и «Я-фосфонатный метод». Сюда также мы включили частично замещенные углеводы, которые в своей структуре имеют свободные спиртовой или аномерный центры.
2.1. Синтез гидрофосфорильных соединений методами этерификации и переэтерификации
Методы этерификации и переэтирификации является первыми, которые стали применять для синтеза ГФС на основе защищенных Сахаров. Они основываются на взаимодействии неполных эфиров или свободных кислот трёхвалентного фосфора с углеводами. При этом образуется гликоэфир соответствующей кислоты и выделяется спирт или вода. Реакция переэтерификация требует довольно жёстких условий: необходимо длительное нагревание реакционной смеси, причём, чем сложнее радикал
при атоме фосфора, тем реакция проходит труднее. Очевидно, что в подобных превращениях могут участвовать реагенты, содержащие только самые простые алкильные радикалы, а также разного рода фенилфосфиты. Таким образом, переэтерификация протекает с удовлетворительными выходами в тех случаях, где возможно лёгкое удаление из реакционной массы уходящей группы в виде низкокипящего спирта или фенола. Это накладывает существенные трудности в решении рядя синтетических задач. Вследствие этого этот метод не получил сильного распространения в химии углеводов и природных соединений.
В ранних сообщениях изучалась этерификация 1,2-О-циклогексилиден-а-?)-глюкофуранозы (1) фосфористой кислотой (2) [5]. Отмечено, что использование этого реагента не дало положительных результатов, вероятно, из-за сложности совмещения реагентов: наблюдалось практически полное осмоление реакционной массы. Для преодоления этой трудности в нуклеотидной химии было предложено использовать ди-и-толилкарбодиимид в качестве конденсирующего средства [6].
Однако удалось получить моногликофосфит на основе метилглюкопиранозида (3) [5]:
ОН
НО
но
о
+ Н2РНО3
01
ОМе
OI
ОМе
Эфиры фосфористой кислоты оказались более приемлемыми. Так, удалось провести фосфорилирование указанного ниже сахара (1) монометил фосфитом (5):
. ^90°С,30мин ^ /О'НО. МеОН^ ОН Н
Н
Характерно, что фосфорилирование идёт по первичному гидроксилу, что, по всей вероятности, связано с его большей химической активностью и доступностью. Такая избирательность фосфорилирования проявилась и в реакции с метилгликозидом a-D-глюкозы (З). Следует отметить, что и в этом случае не удалось избежать осмоления реакционной массы, что привело к достаточно низкому выходу 6-О-фосфита-а-?)-метилглюкопиранозида (7, r| ~ 20 %). Затем фосфит (7) нейтрализовали гидроксидом натрия с получением моногликофосфита натрия (8):
-МеОН
ОМе
ОМе
NaOH
ОМе
8
Аналогично проводили переэтерификацию диметилфосфитом (9). Однако в этом случае требовалась более высокая температура (130°-135°С) и более продолжительный интервал времени (40 мин). В результате были получены диэфиры фосфористой кислоты на основе углеводов (12) и (13). При соотношении реагентов диметилфосфит/сахар 1:2 были получены первые представители соединений, где два углеводных остатка связаны через атом фосфора:
2 SugvA/ ОН 9 Н , (Sug)y^ ОР*°
Н
12,13 10,11
SU2.A/ ОМ = НО
g h
12 13
Более подробное изучение метода переэтерификации в синтезе кислых фосфитов углеводов с привлечением спектроскопии ЯМР 31Р началось несколько позднее [7, 8]:
10
skit T-T
SugOH + (ro)2p(O)h------------^ sug—о *p;
OR 14 R = Et(16) 19
15 МП)!* (18) 20-22
"
Реакцию проводили без растворителя в избытке соответствующего диалкилфосфита при температуре 130°-150°С с одновременной отгонкой образующегося в ходе реакции спирта. Фосфиты, содержащие сахарный остаток (20-22), перегоняли в глубоком вакууме, выход составлял 47-56%. Впервые, с помощью метода ЯМР 31Р, было обнаружено явление анизохронности для диастереомерных соединений. В дальнейшем фосфиты (19-22) были использованы в качестве лигандов для комплексных соединений на основе палладия, которые, в свою очередь, использовались в качестве катализаторов.
Для осуществления реакции переэтерификации предложено использовать диалкилфосфиты, содержащие электроноакцепторные группы. В этом случае процесс осуществляется при значительно более мягких условиях. Так, в сообщении [9] предложено использовать в качестве фосфорилирующего реагента ди-(2,2,2-трифторэтил)-фосфит (24). Для синтеза данного кислого фосфита применялся оригинальный способ. На первом этапе проводили алкоголиз трёххлористого фосфора трет-бутанопом, в результате чего образовался неустойчивый дихлорфосфит (23), который сразу переводили в ди-(2,2,2-трифторэтил)-фосфит (24) путём взаимодействий с двумя
11
эквивалентами 2,2,2-трифторэтилового спирта. Реагент (24) использовали для фосфорилирования диацетонгалактозы (15). Реакцию проводили при 70°С в ацетонитриле в течение 4 ч. В этих условиях проходило удаление 1,2-О-изопропилиденовой защитной группы с образованием соответствующего 6-0-фосфита-3,4-(9-изопропилиден-?)-галактопиранозы (25):
РС13 + /-ВиОН
СН2С12, 0°С
/-ВиС1
сь
О
23
2 F3C-CH2OH ^O -----2--------^ (F3C-CH2O)2P<
24
15 + (F3C-CH2O)2P^
^°
24
- CF3CH2OH
26
kat®=
Взаимодействие углеводов с кислыми фосфонитами протекает в более жёстких условиях: требуется длительное нагревание при температурах порядка 150°-180°С. Так был получен б-О-фенилфосфонит-a-Z)-метилглюкопиранозида (27) [5]:
12
ОМе
27
28
Синтез 6-<9-метилфосфонита-1,2:3,4-ди-0-изопропилиден-а-?>-
галактопиранозы (30) проводили переэтерификацией этилового эфира метилфосфонистой кислоты (29) диацетонгалактозой (15) [10]:
SugOH
15
Ме
EtOH
Me
29
30
Также путём этерификации алкилфосфонистой кислотой получены кислые фосфониты ксилитана [11].
2.2. Синтез гидрофосфорильных соединений моносахаридов при помощи амидов кислот трёхвалентного фосфора
Амидный метод заключается во взаимодействии частично защищенных Сахаров с амидами фосфористой кислоты (АФК). Первые публикации о применении АФК в реакциях со спиртами и фенолами появились в конце 50-ых - начале 60-ых годов прошлого столетия [12-14] и сразу привлекли внимание химиков разных лабораторий своей необычностью, поскольку было известно немного реагентов, которые бы легко подвергались разрыву связи Э-N. Последовавший затем индукционный период не пропал даром, поскольку за это время были проведены работы, установившие каталитический характер реакции, а также наиболее перспективные пути использования АФК. АФК имеют серьёзные достоинства в области синтеза:
13
реакции осуществляются в мягких условиях, не сопровождаются выделением агрессивных продуктов реакции и предполагают использование доступных исходных веществ. Благодаря перечисленным выше качествам АФК сегодня широко привлекаются для решения многих задач тонкого органического синтеза, что находит своё отражения в работах в области углеводной, нуклеотидной химии и химии других природных соединений и их аналогов. Следует отметить, что АФК не уступают по применимости в синтетической практике соответствующим хлорангидридам фосфористой кислоты, в некоторых случаях использование АФК даже предпочтительнее. При их применении в фосфорилировании выделяется амин, который, как правило, не осложняет процесса и легко удаляется из реакционной смеси. Реакции с использованием амидов кислот трёхвалентного фосфора проводят либо при нагревании в присутствии солей аминов, либо при комнатной температуре в присутствии кислых катализаторов таких, как 1,2,4-триазол и 1//-тетразол [15]. В последнее время в нуклеотидной химии в качестве катализатора предложено использовать доступный 2,4-динитрофенол [16]. Этот вариант катализа является весьма любопытным, так как 2,4-динитрофенол может вступать в побочные взаимодействия с реагентами трёхвалентного фосфора, например, в реакции окисления.
Моногликофосфиты предложено получать при ацидолизе и гидролизе соответствующих диамидофосфитов (31, 32) [17, 18]. Так, с выходом около 100% получены фосфиты диацетонглюкозы и диацетонгалактозы (33, 34) [17]:
14
SugOP(NEt2)2-----H2° > Sug—О-рЛ ©
Cr NH2Et2
31, 32 33, 34
Л © Cr NH2Et2
15
Реакцию проводили без растворителя путём нагревания смеси исходного диамидофосфита и воды при 100°С в течение 30 мин.
Двузамещённые эфиры фосфористой кислоты, содержащие в своём составе два сахарных остатка, образуются при гидролизе или ацидолизе соответствующих дигликоамидофосфитов [18].
Для синтеза гидрофосфорильных соединений было предложено использовать несимметричный хлорангидрид
изопропилморфолиламидофосфористой кислоты (35):
15
¦Cl
/-PrO
35
1Я-тетразол
В
Взаимодействием 6-0-изопропил фосфит-1,2:3,4-ди-О-изопропилиден-а-?)-галактопиранозы (37) с метиловыми эфирами а-аминокислот в присутствии окислителя получали соответствующие моноамидофосфаты. Строение всех соединений доказано методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии [19].
Амидный метод использован для синтеза аналогов липида А (компонента клеточной стенки некоторых бактерий) (38). В качестве фосфорилирующего реагента использовали ди-(1,2,4-триазолид)-(2,2,2-трихлорэтил)-фосфит (39):
16
N-N-
о
) >P-OCH2CC13
OBz
HO PamO
40
Образующийся на первой стадий бис-триазолид подвергли гидролизу, в результате чего получился бисфосфорилированный кислый фосфит (40) с выходом 35% [20].
Распространённым фосфорилирующим реагентом является трис-имидазолид фосфористой кислоты (41). Его генерируют in situ из РС13, имидазола и третичного амина в качестве акцептора хлороводорода. Достоинством этого метода является простота получения фосфорилирующего реагента, исключительно мягкие условия проведения реакции и высокие выходы соответствующих фосфитов. Синтезированный в результате бисимидазолидофосфит гидролизуют, при этом получают аммониевые соли фосфористой кислоты. Особенно применимым этот метод оказался в т.н. «Я-фосфонатном методе» получения фрагментов различных биологических препаратов. «Водородфосфонатный метод» предполагает получение на первой стадии глико- или гликозилфосфита с использованием трис-имидазолидофосфита, о чём уже говорилось выше. На второй стадии
17

Получить работу