. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Химия физиологически активных соединений прошла в своей эволюции путь от химии соединений бензола, через химию алифатических и элементоорганических соединений к химии гетероциклических соединений. В настоящее время более половины всех применяемых лекарственных средств относятся к гетероциклам, в первую очередь к N-гетероцик-лам. Потенциальные возможности гетероциклических соединений в поиске лекарственных препаратов еще не исчерпаны. В этой связи к перспективному классу для создания биологически активных соединений и лекарственных, препаратов можно отнести и мало исследованные нитробензофуроксаны.
В последние годы на кафедре Химии и технологии органических соединений азота (ХТОСА) КГТУ проводятся систематические исследования по поиску биологически активных соединений в ряду замещенных нитробен-зофуроксана. Первым шагом явился синтез биологически активной смеси 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофурок-сана. Его особенностью является широкий спектр биологической активности - акарицидной, фунгицидной, бактерицидной, спороцидной, вирулицидной. Низкая токсичность этой смеси позволило разработать на ее основе лекарственный препарат «Нитроксан». В настоящее время препарат прошел широкие испытания, на него получено ветеринарное наставление и он находит применение в ветеринарных клиниках.
В ряду бензофуроксанов особый интерес представляет 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан - высокореакционный субстрат для синтеза различных органических соединений. На кафедре ХТОСА КГТУ впервые показана его перспективность для синтеза новых биологически активных соединений. Реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана такова, что позволяет надеяться на синтез целого ряда биологически активных производных 4,6-динитробензофуроксана.
Поэтому изучение реакции ариламинирования 5,7-дихлоро-4,6-дини-тробензофуроксана с различными функционально замещенными ароматическими аминами является актуальной задачей.
Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение поведения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного ароматического замещения и синтеза на его основе новых биологически активных соединений.
Достижение поставленной цели включало решение следующих вопросов:
1. Отработка лабораторной технологии получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана.
2. Исследовать возможность ступенчатого замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана функционально замещенными анилинами.
3. Исследование кинетики взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с 3,5-дихлороанилином.
4. Синтез новых соединений на основе 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-фуроксана и изучение их биологической активности.
Научная новизна работы заключается в том, что впервые:
- изучена реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуро-ксана с 3,5-дихлороанилином и определены кинетические параметры реакции;
- установлено строение 5,7-бис(3,5-дихлорофениаламино)-4,6-динитро-бензофуроксана методом РСА;
- систематически исследованы реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными ароматическими аминами;
- проведен скрининг новых бис-фениламинопроизводных-4,6-динитро-бензофуроксана — потенциальных биологических активных веществ и выявлены перспективные соединения.
Практическая значимость работы.
- разработана лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана на основе доступного сырья - анилина;
- разработаны методы синтеза новых биологически активных соединений в ряду 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана;
- разработан метод анализа определения лекарственных препаратов новокаина, сульфадимезина, п-аминофенола в условиях проточно-инжекционного анализа со спектрофотометрическим детектированием с применением 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана;
- перспективное соединение 5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динит-робензофуроксан рекомендовано для разработки нового лекарственного препарата.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С. Петербург 2002 г.); отчетных научно-технических конференциях КГТУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 тезисов докладов, 1 статья принята к печати, принято к рассмотрению авторское свидетельство. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 127 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (107 ссылок). В первой главе приведен литературный обзор, в котором рассмотрены: способы получения, химические свойства бензофуроксанов и их биологическая активность.
Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов: по разработке лабораторной технологии получения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-фуроксана; изучению реакционной способности 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с 3,5-дихлороанилином; изучению 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана в реакциях нуклеофильного замещения с функционально замещенными анилинами; установлению биологической активности полученных продуктов конденсации 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с аро-
6
матическими аминами; исследованию 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофурок-сана в качестве аналитического реагента.
В третьей главе приводятся описания проведенных экспериментов.
Работа выполнялась в период с 2000 по 2003 год на кафедре химии и технологии органических соединений азота Казанского государственного технологического университета.
Автор выражает благодарность сотрудникам КГАВМ им. Н.Э. Баумана д.в.н. проф. Гарипову Т.В., сотрудникам ИОФХ им. А.Е. Арбузова к.х.н. Гу-байдуллину А.Т., асп. Бескровному Д.В., сотрудникам КГТУ к.х.н. доц. Кур-маевой А.И., инж. Гореловой Л.Н., к.х.н. доц. Гормонову СЮ. и сотрудника каф. ХТОСА за неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы. Особую благодарность автор выражает научному консультанту доценту кафедры ХТОСА Юсуповой Луизе Магдануровне.
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОФУРОКСАНОВ
Существуют ряд способов получения бензофуроксанов: окисление ароматических о-нитроаминов, теромолиз о-нитроазидов и другие методы синтеза.
/. /. ОКИСЛЕНИЕ АРОМ А ТИЧЕСКИХ О-НИТРОАМИНОВ
Для окисления ароматических о-нитроаминов до конденсированных фуроксанов в качестве окислителя используетсягипогалогениты щелочных металлов и фенилйодозоацетат. Из других окислителей изучался тетраацетат свинца, который приводил к образованию только азосоединения [2].
1.1.1. Окисление гипогалогенитами
Грин и Роу в 1912 г нашли, что при действии гипохлорита натрия в щелочной среде на о-нитроанилин образуется бензофуроксан [3]:
NaOCI, fYM\ NaOH Ц^Ам/^ Выход 95%
о
Этот метод быстро получил распространение для синтеза других бензофуроксанов.
Для проведения реакции аминонитросоединение обычно растворяют (или суспендируют) в водной или водно-спиртовой щелочи и добавляют 5-10%-ный водный раствор гипохлорита натрия до появления избытка в реакционной смеси. Избыток обнаруживают по йодкрахмальной бумажке либо по переходу первоначальной интенсивно-красной окраски реакционной смеси в желтую. Реакцию ведет при охлаждении до 0° или 15°С (бензольные соединения) или при слабом нагревании (нафталиновые соединения). Иногда требуется сильное нагревание, например до 100°С, когда в реакцию вводят 3,4,5-триметокси-2-нитроанилин, 3,5-диметил-4-метокси-2-нитроанилин, 3,3'-динитро-4,4'-диаминодифенил, 4-нитро-5-аминоаценафтен. Амид нитро-
8
метил галловой кислоты (I) действием гипохлорита натрия превращался с 87% выходом в нитроанилин (II). Небольшой избыток гипохлорита ведет к образованию триметоксибензофуроксана (III), гладко образующегося и при кипячении нитроанилина (II) с гипохлоритом натрия [4,5].
CH3cr
ОСНз 'О
Реакция идет только в щелочной среде, поскольку в нейтральной среде образуются азосоединение.
В последствии в методику окисления неоднократно вносились изменения и усовершенствования, в том числе запатентованные: извлечение бензо-фуроксана бензолом с последующей азеотропной отгонкой, добавление в водную реакционную среду полиэтилен™иколя, поверхностно-активного вещества для поддержания устойчивой дисперсности суспензии, проведение реакции в условиях межфазного катализа, добавка бихромата, генерация ги-похлоритионов электролизом водного раствора NaCl с добавкой бихромата. Выход бензофуроксана близок к количественному [6].
Бензофуроксаны также получают из N-хлорпроизводных. О-нитро-N-хлоранилин получается в свободном виде хлорированием о-нитроанилина и под действием щелочи с количественным выходом образуется бензофурок-сан [7]:
Ю2 в CCU
ч
0 Выход 100%
При добавлении раствора o-HHTpo-N-хлоранилина в четыреххлористом углероде к щелочи водный слой принимает ярко-красную окраску, которая при встряхивании реакционной массы исчезает через 1 минуту. Бензофуроксаны количественно образуется, поэтому методу и при следующих заместителях в о-нитроанилине: 3,4- или 5-С1,4,6-СЬ, 6-Ме, 4-NO2.
В среде четыреххлористого углерода о-нитро-Ы-хлоранилин очень медленно (а при добавлении хлористого водорода очень быстро) превращается в смесь о-нитроанилинов, хлорированных в ядро.
Ярко-красная окраска, появляющаяся при действии щелочного раствора гипохлорита натрия на о-нитроанилины, послужила для Грина и Роу основанием предположить, что сначала образуется соль по нитрогруппе с прото-тропным переходом аминогруппы в имино (1). Последняя далее, по мнению авторов, окисляется в оксимную, которая с соседней нитрогруппой образует фуроксановое кольцо [8]:
-NH2
-NaOH
Однако Дайалл с сотрудниками, опираясь на результаты спектроскопического и кинетического исследований, установил, что первоначально образуется N-хлораминопроизводное, которое и придает раствору красную окраску. Далее необратимо выталкивается анион хлора с образованием синг-летного о-нитрофенилнитрена, который затем быстро циклизуется в бензо-фуроксан [9]:
NH2 NaOCI Г
NO2 —~ ^NO2 — Ч^О, к^-РТкЛ./*
О" О
Нитрогруппа не участвует в отщеплении хлорид-аниона. При разном взаимном расположении амино- и нитрогрупп получается один и тот же фу-роксановый изомер, например [10]:
NH2 NaOCI S*y"\ NaOCI O2 R"^-^>m /
\ где R= Me, Tnn 97°C '
10
Реакция затрудняется при наличии орто-заместителя рядом с аминогруппой (аминонитротолуол взят в реакцию в концентрированном спиртовом КОН) [11]:
б
\
При наличии атома брома или нитрогруппы в положении 6 происходит осмолен ие.
Тиадиазольное ядро рядом с аминогруппой также ухудшает результаты реакции [12]:
NaOCI
Выход 20%, Тпл 144°С О
В положении 4 к аминогруппе (пара-положение) хлор, бром, йод, метокси, этокси, аминонитрофенокси, метильная и аминонитрофенильная группы не мешают окислению до соответствующих бензофуроксанов. В присутствии пара-метильной группы достигается количественный выход даже при наличии второй метильной группы рядом с аминогруппой [5]. Однако если в пара-положении к аминогруппе находится гидроксил, нитрогруппа, амино-, ацетиламино- или 2-оксинафтил-1-азогруппа [13], то в процессе окисления гипохлоритом происходит полное разложение даже при охлаждении. При наличии пара-сульфогруппы выделяется небольшое количество вещества, предположительно бензофуроксансульфокислоты. Арилоксигруппа (с различными заместителями в ароматическом ядре) в положении 5 к аминогруппе не препятствует окислительной циклизации [14].
Особое влияние на ход реакции оказывает нитрогруппа в положении 3 и 4 молекулы о-нитроанилина. В присутствии большого количества спирта эта нитрогруппа не препятствует замыканию фуроксанового цикла (выход
11
данно сама удаляется из молекулы, в которую при этом вступает атом хлора и алкоксигруппа:
OR
O2N
NH2
О2
NaOCI
Впервые эту реакцию наблюдали Грин и Гоу для 4-нитрогруппы и Дай-алл и Паусакер для 3-нитрогруппы, но они не определили правильного положения вступивших заместителей [15].
Подробное исследование этой реакции предпринял Мэллори с сотрудниками [16, 17]. Он выяснил, что сначала замыкается фуроксановый цикл и лишь затем уходит нитрогруппа и вступают атом хлора и алкоксигруппа [16]:
OR NaOCI
где R=Me, Et
NaOCI
ci
K.
где R=Me, Et; NaOCI (10-15 молей), КОН (3 моля), в ROH, 50°C, -10 мин.
С 4- и 5-нитробензофуроксанами реакция протекает совершенно также. С другой стороны, если вводить в реакцию нитроароматические соединения, которые по самой структуре исключают образование фуроксанового кольца, то нитрогруппа не вытесняется [16].
При замене гипохлорита на гипобромит вступает в бензольное кольцо атом брома [17]:
NaOBr
СН3ОН
12
NH2 NaOBr
CH3OH
Dl*
OCH3
Попытка Мэллори с сотрудниками провести аналогичные реакции с ги-поиодитом, была не успешна. Замена метанола на этанол, приводило получению 4-хлор-5-изопропоксибензофуроксана, но с низким выходом:
ОгГг^^Юг С2Н5ОН
ОС2Н5
В свете этих данных становится понятной причина неудачных попыток окисления 2,4-динитроанилина гипохлоритом натрия в водной среде. Действительно, в бензольное ядро в этих условиях должен вступать гидроксил, а оксибензофуроксаны, как известно, отличаются малой стойкостью [15].
5-Амино-6-нитроимидазолную систему окислить в фуроксановую гипохлоритом натрия не удалось [18]. Не дали положительных результатов и попытки окисления 4-амино-З-нитроизохинолина [19]. С низкими выходами получаются бензофуроксаны при окислении различных 1,2-тетраметилен-диокси динитроанилинов.
Электрохимическое окисление о-нитроанилина осуществлено в присутствии KJ [1]:
-NH2 0 ff>^f^\
0 Выход 62%
KJ (1 моль), на графитовом электроде, в MeCN, V=10-12B, I=0,7A, плотность тока 20 мА/см . Предполагается, что в окислении важную роль играет элек-трогенерируемый ион иодония 1+ как переносчик электронов и катализатор.
13
1.1.2. Окисление фенилиодозоацететом
Паусакер, изучая окисление анилинов фенилиодозоацетатом до азосое-динений [20], обнаружил, что о-нитроанилины в бензольном растворе окисляются до бензофуроксанов:
PhJ(OAc)2 x_f^f^\
0 Выход 90-95%
PhJ(OAc)2 (1,2-3 моля), в бензоле, 20-40°С, 1-2 суток. На 1 моль нитроанили-на расходуется чуть больше 1 моля окислителя. При наличии заместителей в положении 4 или 5 о-нитроанилина независимо от их электронного характера реакция протекает очень гладко. Исключение составляет 4-метоксигруппа, полностью подавляющая реакцию [21].
В положениях же 3 и 6, т.е. рядом с амино- и нитрогруппами, участвующими в замыкании фуроксанового кольца, заместители неблагоприятно влияют на ход реакции. Особенно сказывается влияние заместителя рядом с аминогруппой:
Выход 30-50% X=Me, MeO, Cl; PhJ(OAc)2 (1,1 моля), в бензоле, 20-30°С, 2-6 суток.
В случаях Х=ЫМег образуется только азосоединение [13]. Если Х=С12, то реакция протекает с образованием хлорпроизводного [22]:
ТШ]97°С, выход 7% PhJ(OAc)2 (1,1 моля), в бензоле, 20°С, 1 сутки.
14
Реакция протекает медленнее, чем при наличии заместителей в положении 4 и 5, сопровождается осмолением, выхода низкие. Исключение составляет заместитель 3-NO2 (выход 93%). Для заместителя 6-С1 выхода 86 и 7%.
Главный общий недостаток окисления фенилиодозоацетатом - большая длительность процесса, измеряемая при невысоких температурах обычно сутками. Дайаллс с сотрудниками пытались сократить время реакции, изменяя различные параметры [23]. Варьирование растворителей, а также заместителей в бензольном кольце окислителя успеха не принесло. Результат был, достигнут повышением температуры. Однако значительного сокращения времени реакции можно было добиться только подбором температуры в каждом отдельном случае. Высокая температура, где больше электроноакцеп-торных заместителей, на уровне 80°С, время реакции при различных заместителях (Me, PhCO, C\, NO2 и др.) колебалось от 1 до 46 часов при выходах 60-95%.
В среде уксусной кислоты образование бензофуроксанов полностью подавляется, и получаются только азосоединения [24].
Паусакер, Дайалл и Скроги [21] считали, что азосоединения образуются по гомолитическому механизму, а бензофуроксаны - по гетеролитическо-му, причем атом иода окислителя в первом случае присоединяется к азоту аминогруппы, а во втором - к кислороду нитрогруппы. Правда, сами авторы признавали несовершенство предложенного механизма образования бензофуроксанов.
Дайалл и Камп [25] предложили иной, более согласующийся с экспериментальными данными механизм, который они совместно с Эвансом [26] обосновал кинетическими исследованиями. Согласно этим представлениям, оба направления реакции начинаются с присоединения окислителя по аминогруппе, а дальнейшее их развитие (гомолитического направления в сторону образования азосоединений — и гетеролитического - в сторону образования бензофуроксанов) определяется структурными и внешними условиями.
15
Механизм образования бензофуроксанов изображается системой уравнений, приведенной ниже:
Дайалл и Кемп [25] показали, что реакция циклизации по аминогруппе носит общий характер, а именно роль нитрогруппы в орто-положении с успехом могут выполнять различные другие группы (альдегидная, кетонная, азогруппа) с замыканием соответствующих гетероциклов.
1.2. ТЕРМОЛИЗ АРОМ А ТИЧЕСКИХ О-НИТРОАЗИДОВ И ЭТИЛЕНОВЫХ ВИЦ-НИТРОАЗИДОВ
Нельтинг и Кон и независимо от них Цинке и Шварц [1] установили, что при нагревании о-нитроазидопроизводных бензола отщепляется молекула азота и замыкается фуроксановый цикл, сконденсированный с бензольным, например:
N3 NO2
70-9СГС
сс>
Реакция проводилась без растворителя, в расплаве. Такому превращению подвергались также 4-азидо-З-нитротолуол, 2-азидо-З-нитротолуол, 4-азидо-5-нитро-м-ксилол, 1,2- и 2,1-нитроазидынафталины.
Впоследствии было установлено, что эту реакцию с успехом можно проводить в растворителях, и она превратилась в один из важнейших методов получения бензофуроксанов.
Обмен местами нитро- и азидогруппы, то термолиз нового нитроазидо-изомера приводит к прежнему фуроксановому соединению, например [27]:
90-100°С
о ТПЛ96°С Т„л38°С
16

 Часть из работы     Получить работу