ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время в отечественной нейропсихологии разрабатывается новое направление - нейропсихофармакология. Изучается влияние психотропных средств на различные виды психической деятельности и сравнительная эффективность их действия на различных моделях нейропсихиатрических расстройств. Анализируется динамика состояния различных психических функций и спектр изменения психической деятельности в целом под влиянием различных классов психотропных средств. Однако пока такие исследования единичны.
Так, в работе Н.В.Гогитидзе (1989) показано влияние неиротропной терапии на динамику психической деятельности у больных с черепно-мозговой травмой. Дано описание фармакологического действия препарата на психическое состояние пациента, а также зависимость эффективности лечения от локализации патологического очага. В.М.Поляковым ( 1987) на материале черепно-мозговой травмы была выполнена работа по изучению изменений психических процессов под воздействием фармакологических средств, влияющих на состояние моноаминергических медиаторных систем мозга. Исследование продемонстрировало важную роль дофаминергических и серотонинергических медиаторных систем в реализации психических процессов. Показано, что эффекты воздействия L-DOPA и L-триптофана у больных с локальными поражениями головного мозга зависели от латерализации патологического очага и находились в реципрокном отношении друг к другу. В работе Л.И.Московичюте (1975) показано влияние синтетического аналога лей-энкефалина - далларгина - на состояние высших психических функций у больных алкоголизмом. Обнаружено
избирательное влияние даллагрина на взаимодействие полушарий головного мозга, проявляющееся в облегчении переноса информации от одного полушария к другому в тактильной, двигательной и речевой сферах.
Как известно, современная нейропсихология располагает широким спектром методов исследования. Большое распространение получают стандартизированные
психометрические методы, принятые в западных нейропсихологических школах и направленные, прежде всего, на количественную оценку нарушения той или иной функции. В то же время по прежнему актуальным является Луриевский подход к нейропсихологической диагностике, целью которого является качественный анализ нарушений психических функций. При оценке динамики психической деятельности под влиянием психотропных средств важен не столько количественный анализ дефицитарности психических функций, сколько оценка качественных изменений различных параметров психических функций в зависимости от характера применяемого психотропного средства.
Метод синдромного анализа, разработанный А.Р.Лурия и модифицированный его учениками и последователями в различных странах для изучения различных
нейропсихиатрических заболеваний, позволяет определить не только степень выраженности, но и структуру дефицитарности психической сферы и является единственным подходом, ориентированным на качественную квалификацию выявляемых дефектов. Исследования последних лет показали, что этот метод позволяет выявлять функциональную недостаточность определенных зон мозга и при заболеваниях, характеризующихся диффузной церебральной патологией (Ю.Ф.Поляков и соавт, 1985).
В последние годы становится все более актуальной проблема медицинской помощи людям, пострадавшим в
результате катастрофы на Чернобыльской АЭС. Это обусловлено не только многочисленностью пострадавших (население, проживающее в "загрязненных" районах и участники ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС), но также и тем, что именно в настоящее время наблюдается интенсивное нарастание нервно-психических расстройств, инвалидизации и увеличение смертности у указанного контингента лиц как следствие аккумуляции различных симптомов заболевания (В.Н.Краснов, 1996).
Многочисленные исследования Московского НИИ психиатрии МЗ РФ показывают, что психические расстройства, наблюдаемые у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, "в целом, соответствуют широкому континууму, в котором по степени тяжести, углубления соматоформных, аффективных и интеллектуально-мнестических нарушений можно выделить пять основных синдромов: астенический, психовегетативный, неврозоподобный,
депрессивный и психоорганический. В структуре каждого из них обнаруживаются в той или иной мере выраженные проявления экзогенно-органического круга расстройств (церебрастения, эмоциональная и сенсорная гиперстезия, дисфорические включения, когнитивные нарушения) (В.Н.Краснов и соавт., 1995, 1996).
В формировании психических расстройств у данных лиц важная роль признается за психоорганическими нарушениями: с ними связывают тяжесть общего состояния и инвалидизацию значительносй части участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС. Типичные симптомы в клинической картине значительной части больных: трудность концентрации внимания, затруднения понимания и воспроизведения информации, обеднение словарного запаса и трудность построения речи, конкретность суждений, эмоциональная лабильность и др. Указанным нарушениями часто сопутствуют
эмоционально-личностные изменения: благодушный фон настроения или дисфорические реакции (В.Н.Краснов, 1995).
Нейропсихологическое исследование лиц, участвовавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, проводившееся сотрудниками факультета психологии МГУ на базе НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ и Московского НИИ психиатрии показало, что центральное место в нейропсихологической симптоматике у данных больных занимают симптомы дисфункции глубинных отделов мозга. Выявлены три основных группы нейропсихологических синдромов: диэнцефальный (диэнцефально-лимбический, д иэнцеф ал ьн о -стволовый); диэнцефально-лобный
(диэнцефально-премоторный, диэнцефально-префронатальный), диэнцефально-правополушарный (с акцентом на передние или задние отделы правого полушария) (Е.В.Хомская и др., 1995 и Др-)- В отличие от синдромов, описанных на материале опухолевой и травматической патологии, данная категория больных характеризуется относительно мягко выраженной симптоматикой.
Сопоставление нейропсихологических и
психопатологических данных показывает, что наиболее типичная картина заболевания с точки зрения и нейропсихологии, и психиатрии связана с органическими поражениями головного мозга и прежде всего - его глубинных структур (Е.Д.Хомская, В.Н.Краснов и др., 1995).
Начиная с 1990 года МНИИ психиатрии было начато систематическое исследование возможностей
психофармакологического лечения участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В ряде случаев была установлена плохая переносимость психотропных средств, в связи с чем возникла необходимость поиска терапии с церебропротективным и соматотропным действием и минимальными побочными эффектами (В.Н.Краснов, 1995). В
соответствии с клиническими критериями лечения участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС были отобраны следующие классы психотропных средств: антидепрессанты, ноотропы, транквилизаторы, церебролизин, гепатопротектор с ноотропным действием гептрал, вазоактивные средства типа стугерона, винпоцетина, ницерголина, а также различные дополнительные средства. Предполагалась комплексная оценка терапевтической эффективности указанных препаратов, включая и нейропсихологическое исследование.
Таким образом, актуальность настоящего
нейропсихологического исследования связана прежде всего с практической необходимостью поиска критериев эффективности психофармакологического лечения больных, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.
Целью данной работы было изучение характера изменений психических функций под влиянием различных по механизму действия психотропных средств у учатников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.
В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:
1. Изучение состояния высших психических функций у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС до лечения.
2. Изучение характера изменений нейропсихологической симптоматики под влиянием психофармакологического лечения, не включающего препаратов с ноотропным действием ("стандартная терапия").
3. Изучение характера изменений нейропсихологической симтоматики под влиянием психофармакологического лечения, включающего препараты с ноотропным действием (церебролизин, бемитил, пикамилон, гептрал).
4. Проведение сравнительного анализа динамики различных видов психической деятельности и ее отдельных компонентов под влиянием каждого из указанных психотропных средств; описание "нейропсихологического" спектра действия указанных терапевтических средств в каждой группе больных.
5. Сопоставление данных нейропсихологического и клинико-терапевтического исследований (на примере церебролизина).
6. Изучение характера влияния психотропных средств на состояние высших психических функций у больных с различными профилями межполушарной организации (на примере церебролизина).
В основу данного исследования были положены следующие гипотезы:
1. Модифицированные метод нейропсихологического синдромного анализа чувствителен к возможным изменениям психической деятельности в процессе психофармакологического лечения.
2. Различные мозговые структуры могут проявлять неодинаковую чувствительность к влиянию психофармакологических средств различного механизма действия.
3. Терапевтический эффект может зависеть от характера межполушарной организации пациента.
4. Терапевтический эффект может зависеть от характера нейропсихологического синдрома.
Научная новизна работы:
Результаты исследования показали, что
модифицированный метод нейропсихологического анализа адекватен задаче оценки эффективности
психофармакологического лечения больных с органическими поражениями головного мозга, клинически определяемыми как начальные стадии психоорганического синдрома. Данная модификация впервые включает количественную оценку показателей некоторых компонентов психической деятельности (колебания темпа, истощаемость, тормозимость мнестических следов).
Впервые обнаружена связь между профилем латеральной организации больного, характером и степенью выраженности нейропсихологического синдрома и особенностями влияния психотропных средств на высшие психические функции. Получены данные о сопоставимости динамики психопатологических и нейропсихологических синдромов у больных с различными профилями межполушарной организации.
Практическая значимость работы
Модифицированный метод нейропсихологического анализа может быть использован в целях оценки эффективности психофармакотерапии. Определены терапевтически чувствительные и терапевтически резистентные виды и компоненты психической деятельности при различных типах латерализации психических функций и различных нейропсихологических синдромах для каждого вида терапии участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Результаты работы подтвердили клинические данные о преимуществе терапии церебролизином психических расстройств участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Полученные результаты используются при
оценке эффективности психофармакотерапии в клинике пограничных состояний Московского НИИ психиатрии Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Модифицированный метод нейропсихологического синдромного анализа адекватен задаче оценки эффективности псих о фармакотерапии.
2. Воздействие психотропных средств на состояние высших психических функций может носить как неспецифический характер, отражаясь на широком спектре реализации психической деятельности, так и избирательный для различных компонентов высших психических функций, что свидетельствует о влиянии изучаемых средств на различные мозговые структуры
3. Динамические (скоростные и регуляторные) характеристики психических функций являются наиболее чувствительными к проводимой терапии, что свидетельствует о преимущественном влияние проводимой терапии на структуры I и III блоков головного мозга (по А.Р.Лурия).
4. Терапевтический эффект зависит от исходного типа латеральной организации высших психических функций. Больные с билатеральной организацией высших психических функций (амбидекстры) наиболее чувствительны к проводимой терапии.
5. Средства с ноотропным компонентом действия более эффективны в отношении нейропсихологических расстройств у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Наиболее эффективным терапевтическим средством является церебролизин. Другие препараты обнаруживают менее выраженное или разнонаправленное влияние на состояние высших психических функций.
10
Апробация работы
Результаты работы представлены на заседании кафедры нейро- и патопсихологии факультета психологии МГУ. Результаты работы были представлены на X Всемирном Конгрессе по психиатрии (Мадрид, 1996), на Европейском Конгрессе Всемирной Психиатрической Ассоциации (Женева, 1997), а также в качестве лекций в Национальном институте психического здоровья США (Бетесда, 1998) и в Университете штата Мэриленд (1998).
Глава 1 ПРОБЛЕМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Современное состояние психофармакологии
К настоящему времени накоплен большой объем знаний о роли биохимических церебральных механизов в осуществлении психической деятельности. Концепция о химической природе передачи нервных импульсов является общепризнанной в современной науке. Известно около 60 субстанций, выполняющих функцию нейротрансмиттеров в головном мозге, каждая их которых оказывает на нейроны специфическое действие и взаимодействует с другими субстанциями особым образом. К классическим нейротрансмиттерам относят 9 молекулярных соединений, а именно: ацетилхолин, дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, гистамин, у-аминомасляная кислота, глицин и глютамин (Bryan Kolb, Ian Q.Whishhaw, 1996). Кроме того, известно более 50 нейроактивных пептидов (цепей аминокислот),
предположительно выполняющих функцию нейротрансмиттера или оказывающих влияние на функционирование основных медиаторных систем мозга, например, опиаты (энкефалины, эндорфины), нейрогормоны (вазопрессин, окситоцин) и др.
К настоящему времени считается доказанной связь некоторых нервных и психических заболеваний со специфическими нарушениями биохимических мозговых механизмов. Хорошо
изучена роль медиаторных систем мозга (холинергической, серотонинергическои, ГАМК-ергической) в происхождении и развитии ряда заболеваний, сопровождающихся нарушением психической деятельности. В частности, хорошо известно, например, что болезнь Паркинсона связывается с нарушениями в дофаминергической медиаторной системе, болезнь Альцгеймера - в холинергической.
Известно также, что распределение нейромедиаторных и нейромодуляторных систем в мозге асимметрично: одни из них преимущественно функционируют в левом, другие - в правом полушарии. Ряд заболеваний (например, психоз), сопровождается, как правило, нарушением межполушарного взаимодействия (В.Л.Деглин, 1996). В 1978 году
иследования американских ученых показали, что нейротрансмиттер норадреналин распределен на подкорковом уровне асимметрично, - больше на правой половине таламуса. В 1981 году группа итальянских ученых установила нейрохимические асимметрии на корковом уровне. Было показано, что в левой височной области наблюдается большая активность энзима холинацетилтрансферазы, чем в соответствующей области правого полушария. Обнаружено также, что дофамин больше представлен в нейрональных сетях левого полушария (S.P.Spinger, G.Deutsch, 1997). Число обнаруживаемых в мозге нейромедиаторных и нейромодуляторных систем продолжает расти, и есть основания предполагать, что большое количество неиротрансмиттеров асимметрично представлено в правом и левом полушариях. Сейчас еще слишком рано говорить о том, сколько основных химических коррегирующих механизмов существует и какими являются их взаимные отношения, а также их связь с различными видами настроения и поведения. В настоящее время ведутся поиски специфических химических веществ и чувствительных к ним участков мозга. Эти поиски связаны с
12
открытием эффективных психотропных средств, а сами эти фармакологические вещества оказываются ключом к пониманию типов соответствующих механизмов их действия.
Развитие современной психофармакологии позволяет направленно воздействовать на разные стороны психопатологического процесса. При этом показано, что психотропные средства не оказывают специфического влияния на отдельные традиционные нозологические единицы, а влияют лишь на различные психические синдромы или "симптомы-мишени" (С.Н.Мосолов, 1996). Существует несколько различных классификаций психотропных средств: в соответствии с типом нейротрансмиттера, на который они оказывают преимущественное влияние; в соответствии с их химической структурой; в соответствии с их фармакологическим эффектом. Ниже приводится одна из наиболее распространенных классификаций психотропных средств.
Эта, наиболее распространенная в настоящее время классификация психотропных средств, была предложена J.Delay, P.Deniker (1961). Она включает три больших класса психофармакологических агентов: психолептики,
психоаналептики и психодизлептики.
Психолептические средства оказывают успокаивающее, затормаживающее действие и включают в себя нейролептики (антипсихотики, большие транквилизаторы), редуцирующие психотическую симтоматику и психомоторное возбуждение и транквилизаторы (малые транквилизаторы, анксиолитики), оказывая успокаивающее, противотревожное и антифобическое действие как при невротические состояниях, так и у здоровых людей.
Психоаналептические средства обладают возбуждающим, стимулирующим, психоэнергизирующим действием и включают
в себя антидепрессанты или тимоаналептики, способные нормализовать патологически сниженное настроение, и психостимуляторы, вызывающие психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых лиц. Последние включают в себя преимущественно симпатомиметические амины (амфетамин, метилфенидат, пипрадол и др.)? и в отличие от большинства фармакологических агентов снижают аппетит и вес тела. Некоторые из них могут оказывать эйфоризирующий эффект и приводить к развитию зависимости. Психостимуляторы используются в виде короткого курса, в основном, при тяжелых астенических состояниях и нарколепсии.
К психоаналептикам иногда относят также новый класс неирометаболических стимуляторов или ноотропов, способных активировать метаболизм и энергетические процессы в клетках головного мозга (аминалон, ацефен, пирацетам (ноотропил), церебролизин, пиридитол (энцефабол), пантогам).
Психо дизлептики обладают психотомиметическим действием, вызывая психозы (производные индола (диэтиламид лизергиновой кислоты- 25, псилоцибин, мескалин и Др.)).
Внутри каждого класса возможны дополнительные подразделения препаратов по различным параметрам клиническим (выделение препаратов с преимущественно седативными или стимулирующими свойствами, например, у нейролептиков, антидепрессантов, ноотропов и
транквилизаторов), биохимическим (например, деление антидепрессантов на блокаторы обратного захвата моноаминов и ингибиторы моноаминоксидазы), химической структуре (например, бензодиазепины, фенотиазины, бутифероны, антидепрессанты трициклической или тетрациклической структуры и др.) (С.Н.Мосолов, 1996).
Таким образом, в современной психофармакологии существует широкий спектр психотропных средств, характеризующихся определенной избирательностью
воздействия на патогенетически значимые для тех или иных психопатологических состояний сдвиги гомеостаза. Механизмы действия различных психотропных средств различны и связаны с изменением работы различных биохимических рецепторов. Ниже приводится описание механизмов действия основных классов психотропных следств.
В литературе выделены основные классы психотропных средств, а именно: нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, нормотимики, нейрометаболические стимуляторы (ноотропы).
1. Нейрохимические механизмы нейролептиков
В 1963 году была обнаружена специфическая дофаминоблокирующая активность нейролептиков, что подтвердило гипотезу о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием этих препаратов. Способность блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверждается повышенным содержанием главного продукта распада дофамина - гомованилиновой кислоты в биологических жидкостях, является общим биохимическим свойством для всех нейролептиков. В 1987 году была показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на дофаминергические рецепторы (С.Н.Мосолов, 1996). Другими клиническими проявлениями блокады дофаминергической системы являются аналгезирующие и антиэмитические
свойства нейролептиков (угнетение рвотного центра), а также снижение содержания гормонов роста и увеличение выработки гормона пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты,
включая нарушения менструального цикла) (С.Н.Мосолов, 1996). Известно также, что различные типы пре- и постсинаптических дофаминергических рецепторов в разных морфологических областях мозга выполняют разные функции и взаимодействуют между собой (B.Kolb, I.Q.Whishaw, 1996). Помимо дофаминоблокирующего эффекта, большинство нейролептиков обладают в той или иной мере холинолитическим, антигистаминным и адренолитическим действием.
Известно, что холинолитическое и дофаминоблокирующее действие находятся в известной мере в реципрокных отношениях. Считается, что серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергическую систему. Нейролептики, оказывающие сильное воздействие на дофаминовые рецепторы (галоперидол и фенотиазиновые производные пиперазинового ряда) и слабое влияние на холиновые вызывают выраженные экстрапирамидные побочные явления. Холинолитические препараты оказывают коррегирующее влияние на нейролептические
экстрапирамидные побочные эффекты.
Известно также, что нейролептики вызывают сдвиг баланса активации в сторону правого полушария (и побочным эффектом их применения может быть депрессия), в то время как препараты, улучшающие настроение, вызывают сдвиг баланса межполушарной активности в сторону левого полушария (Egorov, Nikolayenko, 1992; Деглин, 1995).
2. Нейрохимические механизмы антидепрессантов
Антидепрессанты (или тимоаналептики) - группа препаратов с преимущественным воздействием на патологически сниженное настроение или депресивный фон. Эйфоризирующим эффектом они не обладают, так как у
16
здоровых лиц повышения настроения не вызывают (С.Н.Мосолов, 1996).
Большинство фармакологических эффектов
антидепрессантов происходит на уровне синаптической нейропередачи. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты - их обратный захват (реаптейк) пресинаптической мембраной. Механизм реаптейка в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов
постсинаптической мембраной. Итогом в обих случаях является повышение свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего продолжительность и интенсивность их возбуждающего действия на постсинаптическую мембрану повышается.
Потенцирование серотонинергических структур мозга связывается с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим, в том числе психомоторную сферу, действием. В последние годы норадреналину приписываются функции нейромедиатора, поддерживающего уровень бодрствования (вигилитет) организма и принимающего участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонину - контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли и др., поэтому последний иногда называют медиатором хорошего самочувствия (С.Н.Мосолов, 1996). |
