-7-ВВЕДЕНИЕ
Синтез и изучение пятичленных конденсированных гетероциклов, таких как индолы и бензофураны, является одной из главных задач гетероциклической химии.
Индольный фрагмент встречается в природе в самых разнообразных структурах - известно около 1000 индольных алкалоидов - и многие эти природные соединения обладают физиологической активностью. Циклическая система бензофурана также входит в состав многих природных веществ и лекарственных препаратов, хотя и не так распространена как индол [1].
Известно, что некоторые 2-селенозамещённые бензофураны являются высокоэффективными антиоксидантами [2]. Представители 2-тиозаме-щенных индолов, например 2-тиотриптофан, служат кросс-линкерами чрезвычайно токсичных циклических полипептидов, встречающихся в некоторых видах грибов. Последнее обстоятельство дало толчок к синтезу ряда 2-халькогензамещённых модификаторов триптофана, для изучения соотношений структуры и свойств, а также для использования в качестве кросс-линкеров при синтезе и модификации разнообразных полипептидов [3]. В свою очередь, 2-халькогензамещенные бензофураны и индолы, имеющие дополнительные активные функции в ароматическом ядре, могут найти применение в качестве билдинг-блоков при синтезе серу- и -селен-содержащих макрогетероциклов. Серусодержащие макрогетероциклы и их открытоцепные гетероаналоги занимают значительное место в химии комплексов «хозяин-гость» и супрамолекулярной химии. Их используют в качестве низкомолекулярных металлоферментов при моделировании многих биологических систем и процессов, в фотофизике поверхностей, а также как специфические комплексообразователи [4].
Однако, несмотря на широкую область применения и многообразие методов получения, некоторые представители пятичленных конденсированных гетероциклов, в частности 2-халькогенпроизводные бензофуранов
-8-
и индолов, остаются труднодоступными, а следовательно, и малоизученными. Весьма незначительное количество публикаций, посвященное синтезу и изучению свойств данного класса соединений, сопряжено с трудностями введения нуклеофильных групп, таких как -SH и -SeH, во второе положение бензофуранового и индольного ядра.
Одним из основных способов получения 2-замещённых бензофуранов и индолов является гетероциклизация оршо-гидроксиарилацетиленов [5] и ор/иоаминоарилацетиленов [6] соответственно. Последние получают, как правило по реакции Соногаширы, сочетанием орто-галогенфенолов либо opwo-галогенанилинов с алкил- или арилацетиленидами меди. Недостаток этого способа заключается в том, что диапазон вводимых во второе положение гетероциклического ядра заместителей определяется выбором исходного ацетилена и исчерпывается алкильными и арильными группами. Этот недостаток мог бы быть устранён при использовании орто-гицро-ксиарилтио(и селено)кетенов и о/?то-аминоарилтио(и селено)кетенов, а процесс внутримолекулярной циклизации приводил бы к бензофуранам и индолам имеющим активную нуклеофильную тиольную либо селенольную группу и открывал бы возможность последующей функционализации. Известно, что халькогенокетены являются субстратами, как правило, крайне нестабильными и лучше всего генерировать их непосредственно в процессе реакции. Незамещённый в 5-ое положение 1,2,3-халькогендиазоль-ный цикл является относительно стабильным синтетическим аналогом халькогенокетена и способен, в процессе реакции, трансформироваться в последний [7,8,9,10,11].
В данной работе будет предложен удобный метод синтеза 2-халькоге-нолат бензофуранов и индолов на основе реакции трансформации 4-(2-за-мещённых арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов, под действием оснований. Будут исследованы возможности функционализации получаемых гетеро-циклов, как по арильному, так и по гетероциклическому ядру. Следует отметить что 4-(2-замещённые арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолы получаются
-9-
из соответствующих ацетофенонов. Таким образом, функционализация ароматического ядра определяется природой исходного ацетофенона, а функционализация гетероароматического фрагмента - выбором электрофила в процессе трансформации.
Так же, следует указать что все исходные 4-(2-замещённые арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолы в литературе ранее не описаны, и могут представлять интерес как таковые.
Гетероциклическая система 1,2,3-тиа- и -селенадиазола в природе не найдена. Однако интерес к данному классу гетероциклов в последнее время всё более возрастает, что, в первую очередь, обусловлено биологической активностью их производных, а также связано с большими возможностями использования их в качестве синтонов в органическом синтезе [12].
Исходя из вышеописанного, синтез и исследование 4-(2-замещённых арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов остаётся актуальным.
Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.
В первой главе рассмотрены данные о методах получения бензофура-нов и индолов, методах синтеза и свойства 1,2,3-тиа и -селенадиазолов, а также о методах синтеза, свойствах и реакциях халькогенокетенов и их таутомеров — алкинилхалькогенолов. Во второй главе обсуждаются особенности синтеза разнообразных 4-(2-гидрокси- и аминоарил)- 1,2,3-тиа- и -селенадиазолов, а также их свойства и реакционная способность. Здесь же описаны возможности синтеза и функционализации 2-бензофуранил- и -индолилхалькогенолатов. В третьей главе описаны подробные методики синтеза, а также характеристики полученных веществ.
т
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Общие методы построения бензофуранового и индольного ядра/
Из литературы известно два наиболее общих подхода к синтезу бензофуранового либо индольного ядра на основе бензольных предшественников: в первом используются производные бензола с находящимися в соседних положениях углерод- и кислород- либо азотсодержащими заместителями (1), а во втором - соединения с кислород либо азотсодержащим заместителем и свободным о/?шо-положением (2). Также возможен подход на основе разнообразных реакций аннелирования фуранового или пир-рольного ядра (3) [5,6].
где X = О, NH, NR
В то время как методы синтеза по схеме (1) и (2) используются для построения бензофуранового и индольного ядра довольно часто и носят общий характер, методы синтеза по схеме (3) встречаются гораздо реже и, как правило, на частных примерах.
Из разнообразных способов получения индолов и бензофуранов, на основе реакции гетероциклизации opmo-дизамещённых бензолов (1), следует выделить способ, имеющий в основе реакцию внутримолекулярной циклизации о/?то-гидрокси- или аминозамещённых фенилацетиленов. Он удобен для получения замещённых во второе положение ал-кил(арил)бензофуранов и индолов, так как исходными веществами служат, как правило, легко доступные орто-галогенфенолы и -анилины, а введение
ацетиленового фрагмента (в качестве которого служат алкил- либо арил-ацетилены), по реакции Соногаширы (Sonogashira), и циклизацию часто проводят one pot.
1.2. Методы получения бензофуранов и индолов на основе 0/7АШ>-гидроксиарил- и орто-аминоарилацетиленов
1.2.1. Гетероциклизация о/7/ио-гидроксиарилацетиленов
В качестве исходных соединений для данного метода используются орио-гидроксиарилацетилены как таковые, либо генерируются in situ из V opmo-йодфенолов и соответствующих ацетиленидов меди [5].
+ CuC=Cr'
он ^^ « ^^ "он
где R1 = А1к, Аг
Так 1-(2-гидрокси-5-метилфенил)ацетилен при 90 °С в течении 45 минут, в присутствии 2 N NaOH, превращается в 5-метил-2-фенилбензофу-ран с выходом 90 % [13].
Облучение УФ-светом орто-гидроксифенилацетиленида серебра в среде воды, при комнатной температуре, приводит к бензофурану с выходом 54 % [14].
Окисление opmo-гидроксифенилацетилена, в присутствии NaOEt, даёт 2,2'-бисбензофуранил и 2-(о/>то-гидроксифенилэтинил)бензофуран, наряду с диацетиленом [15].
Бензофураны могут быть получены в одну стадию, при нагревании opwo-йодфенлола с фенилацетиленидом меди в пиридине при 125 °С в атмосфере азота, с выходом 85 % [16,17].
- 12-
Обобщением метода является синтез азотсодержащих гетероциклов -так 7-йод-2-фенилфуро[3,2-с]пиридин может быть получен из 3,5-дийод-4-пиридона [18]
125 «С
пиридин
Некоторые полициклические производные бензофурана также могут быть получены по этому способу [19]
R'C=CCu
НО
пиридин
R = СНОН, О; R' = Alk, Ar.
Синтез 2-арилбензофуранов гетероциклизацией ацетиленовых соединений в присутствии гидрохлорида пиридина является одной из вариаций метода [20]. При этом могут использоваться o/wzo-алкоксильные производные фенилацетиленов, а алкильная группа удаляется в процессе реакции.
гидрохлорид пиридина
МеО
Н (или Me)
ОМе
пиридин
Н
(или Me)
В качестве катализатора гетероциклизации opwo-гидроксифенилаце-тиленов могут применяться и соли Hg(II). В качестве растворителя использовались метанол, ТГФ, уксусная и трифторуксусная кислоты. Таким образом был получен целый ряд 2-алкил- и -арилбензофуранов, с выходом 15-70% [21].
-13-
2-Замещённые бензофураны могут быть получены и в условиях реакции конденсации Манниха [22]
-Q
СН2О
ОН
морфолин
1.2.2. Гетероциклизация орто-пмнноарилацетиленов
opmo-Аминофенилацетилены, или их TV-производные, могут превращаться в индолы в результате внутримолекулярного эндо-диг присоединения [6].
Наиболее часто в качестве катализатора используются производные Pd(II). Индолил-3-палладиевые интермедиаты могут участвовать в тандем-ных процессах циклизации-замещения, что даёт воможность синтеза 3-замещённых индолов.
В литературе также встречаются примеры гетероциклизации орто-аминофенилацетиленов с использованием солей Cu(I) [17] и Hg(II) [21] в качестве катализатора.
Описан двухстадийная реакция сочетания 2-бром- или 2-трифторме-тилсульфанилоксиацетанилидов с три-и-бутилстаннилацетиленами в присутствии Pd(PPh3)4, с последующей циклизацией в присутствии PdCl2(CH3CN)2 [23]. Реакция пригодна для синтеза индолов с разнообраз-
- 14-
ными карбоциклическими и ациклическими заместителями во 2-ом положении. Выходы составляют 40—97 % на стадии сочетания и 40—82 % на
стадии циклизации.
PdCl2(MeCN)2
Bu3SnC=CR
где R' = Alk, Hal, OAIk, OTf, COOAlk; R = Alk, Ar.
Предполагают, что катализируемые Pd циклизации предпочтительнее таковых катализируемых Cu(I) [18] или Hg(II) [21].
Из 2-этиниланилина были получены 2-арил и 2-циклоалкенилиндолы путём сочетания, с последующей циклизацией [24]. Катализатор на стадии сочетания: Pd(PPh3)4:CuI:Et2NH, а на стадии циклизации: PdCl2 в ацетонит-риле.
Карбоксилированием в 3-е положение сопровождается циклизация орто-метансульфонамидофенилацетиленов при проведении процесса в метаноле, в атмосфере монооксида углерода [25].
О2СН3
СО, МеОН
PdCI2, CuCl2
Другим примером тандемной реакции является циклизация с последующим замещением в 3-е положение, в случае о/это-трифторацета-мидофенилацетиленов. Циклизация и сочетание с циклоалкенилтрифла-тами катализируется Pd(PPh3)4. Защитная трифторацетильная группа снимается растворителем в условиях реакции [26]. З-Арильная группа может быть введена также и с помощью арилиодидов.
-15-
OSO2CF3 pd(0)(PPh3)4
R
В одной из последних работ изучалась внутримолекулярная циклизация 2-алкиниланилинов в 2-арил(алкил)замещённые индолы, в среде TV-ме-тилпирролидона, в присутствии каталитических количеств оснований. В качестве оснований использовались CsOH, KH, /-ВиОК - хорошо растворимые в N-метилпирролидоне. Реакция протекает в течение нескольких часов при комнатной температуре [27].
Таким образом, анализ литературных данных показывает, что один из самых интересных и перспективных методов получения 2-замещённых пя-тичленных конденсированных гетероциклов внутримолекулярным цикло-присоединением протонсодержащей функции к ацетиленовому фрагменту ограничивается лишь частными примерами. Логично предположить, что и другие непредельные системы могут вступать в подобные реакции циклизации. Недавно, в родственных лабораториях кафедры органической химии Санкт-Петербургского Государственного Технологического Института и Лувенского Университета (Бельгия), связанных договором о сотрудничестве, была обнаружена интересная реакция трансформации 4-(о/?то-гидроксифенил)-1,2,3-халькогендиазолов в соответствующие 2-ме-тилхалькогенобензофураны, под действием оснований [28,29]. В качестве интермедиатов, как полагают, выступают оршо-гидроксифенилхалькоге-нокетены.
-16-
Mel
основание
ХМе
Однако возможности данного метода остаются малоизученными и требуют дальнейшей разработки, чему и будет посвящена эта работа. В силу вышесказанного, следует ознакомиться с методами получения, и свойствами халькогенокетенов.
1.3. Халькогенокетены и ацетиленовые халькогенолаты
Халькогенокетены и этинхалькогенолы являются находящимися в состоянии равновесия таутомерными формами. Причём, в сильноосновных средах преобладает этинхалькогенольная форма, в виде соответствующих солей; в присутствии протонодонора умеренной кислотности этинхалькогенолы и халькогенокетены являются сосуществующими формами, а в присутствии донора протона с высокой кислотностью, либо в газовой фазе, доминирует халькогенокетеновый таутомер.
_____X
R-
ХН
В
Н
где В - основание; X = S, Se.
НВ
R-
1.3.1. Халькогенокетены
Попытки синтезировать тио- и -селенокетены встречают трудности связанные с нестабильностью этих гетероалленов и их склонностью к реакциям димеризации и олигомеризации. Уменьшение стабильности в ряду гетероаленов: кетен - тиокетен - селенокетен может быть связано с увеличением разницы валентных радиусов атомов углерода и халькогена и, как следствие, с понижением эффективности перекрывания /?-орбиталей атома
-17-
углерода и гетероатома, иными словами с уменьшением делокализации электронной плотности по триаде С-С-Х. Рассматривая цвитерионную каноническую форму, можно предположить, что электроноакцепторные группы у терминального атома углерода, несущего избыток электронной плотности, стабилизируют структуру. Опыт показывает, что стабилизирующее влияние оказывают и объёмные заместители.
\ _ — х -•-----*> с—=х
где X = О, S, Se.
В то время как кетены являются веществами довольно стабильными, получение тиокетенов требует специальных условий, таких как флеш-ваку-умный пиролиз, низкотемпературный матричный фотолиз и.т.п. Селеноке-тены нестабильны настолько, что могут быть выделены только в виде солей этинселенольного таутомера, и постулируются как интермедиаты в различных реакциях [30].
Таким образом, из-за ограниченности методов получения либо низкой доступности предшественников, не существует общего подхода к синтезу тио- и селенокетенов.
1.3.1.1. Методы синтеза тиокетенов 1.3.1.1.1. Синтез тиокетенов из производных карбоновых кислот
Превращение карбонильной функции в тиокарбонильную под действием пентасульфида фосфора или других подобных неорганических сульфидов является методом хорошо известным [31]. В случае тиокетенов очевидными предшественниками являются кетены, которые могут использоваться как таковые, либо быть генерированными in situ по реакции ацил хлоридов с некоторыми третичными аминами. При попытке получить ди-фенилтиокетен тионированием соответствующего кетена пентасульфидом фосфора, Штаудингеру не удалось выделить индивидуального продукта

 Часть из работы     Получить работу