Введение
Функциональные нарушения (ФН) высшей нервной деятельности (ВНД) успешно применяются для анализа механизмов работы центральной нервной системы (Айрапетянц М.Г., 1992; 2001).
,/ Большинство моделей ФН разработаны для пищевых условных рефлексов, тогда как
I инструментальные оборонительные реакции для этих целей используются значительно
реже. Вместе с тем, инструментальные оборонительные рефлексы широко применяются в биологии и экспериментальной медицине, а перенос разработанных для пищевых условных рефлексов приемов выработки и их ФН на инструментальные реакции невозможен (Анохин П.К., 1968). В связи с этим Иноземцевым А.Н. и Прагиной Л.Л. (1989; 1992) были разработаны модели функциональных нарушений инструментальных оборонительных условных рефлексов, вызываемых сбоем и пространственной переделкой реакций избегания у крыс. Показано, что ФН такого типа увеличивают прагматическую неопределенность, эмоциональное напряжение и вызывают нарушение когнитивных функций у животных.
\\ Воздействия, приводящие к нарушению когнитивной и эмоциональной сферы, часто
у имеют повторный характер, в связи с чем, встает вопрос о необходимости изучения
особенностей повторных стрессогенных воздействий на организмы животных, а с
методической точки зрения - возможности использования одних и тех же животных для
г проведения ФН. В последнее время эта проблема приобрела большую значимость в связи
, с требованиями биоэтики об экономном использовании высокоорганизованных животных
(Иванов К.П., 2002).
Известна роль различных нейромедиаторных систем в обучении, памяти и
невротических состояниях (Суворов Н.В., и соавт., 1989; Мухин Е.И., 1990; Айрапетянц
М.Г., 1992; Калюжный Л.В., Литвинова СВ., Иноземцев А.Н., Шульговский В.В., 2000). В
частности, показано вовлечение холинергической системы в механизмы сшибки пищевого
., и оборонительного рефлекса (Айрапетянц М.Г., 1977). В месте с тем, не ясна роль
\ холинергической системы в механизме сбоя инструментального оборонительного
рефлекса.
Одним из способов изучения ВНД, в частности, ее функциональных нарушений *Yt является фармакологический анализ (Павлов И.П., 1951; Вальдман А.В., 1979; Каменский
к '¦ и соавт., 1989; Семенова Т. П., 1992; Судаков К.В., 1997; Раевский К.С. и соавт., 1998).
Среди довольно значительного арсенала нейротропных средств, используемых для этих целей, применяют соединения, относящиеся к группам ноотропов и/или анксиолитиков (Тушмалова Н.А., 1994; Чепурнов С.А. и соавт., 1994; Воронина Т.А., 1998, 2000, 2002;
1 ** с :
!
4
Воронина Т.А., Гарибова Т.Л. и соавт., 2003; Воронина Т.А., Середенин СБ., 1998; 2000; Середенин СБ. и соавт., 1998).
Ранее было показано, что при сбое были эффективны, как анксиолитики, так и
ноотропы (Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф., 1990; Иноземцев А.Н., Гарибова Т.Л. и соавт.,
\ 1993; Калюжный Л.В. и соавт., 1993; Тушмалова Н.А. и соавт., 1995; Иноземцев А.Н.,
Я 4 Воронина Т.А., Тушмалова Н.А. 1996 а, б; Воронина Т.А., Середенин СБ., 2000;
Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Островская Р.У. и соавт., 2001; и др.), а при
пространственной переделке - только ноотропы (Иноземцев А.Н. и соавт., 1996 в). Вместе
с тем, остается неясным, как будут работать эти вещества при повторных ФН.
В институте фармакологии созданы и находятся на разных этапах экспериментальных и клинических исследований новые лекарственные препараты и вещества с ноотропной и/или анксиолитической активностью: бензодиазепиновый транквилизатор гидазепам, вещества с ноотропной и анксиолитической активностью мексидол и дипептид ИП-5, препарат с ноотропной и церебропротективной активностью нооглютил. Учитывая особенности спектров их фармакологической активности и нейрохимический механизм действия, представляется целесообразным использование этих веществ для коррекции и < изучения природы как однократных, так и повторных ФН, вызванных сбоем и
* пространственной переделкой условного рефлекса активного избегания (УРАИ).
Целью работы явилось экспериментальное изучение пределов обратимости ** функциональных нарушений условного рефлекса активного избегания (ФН УРАИ),
вызванных сбоем или пространственной переделкой условной реакции у крыс, и возможности их повторного использования для исследования эффектов известных и новых нейропсихотропных соединений: анксиолитиков, ноотропов и веществ, сочетающих эти свойства. Были поставлены следующие задачи:
1. Изучить обратимость четырехкратных функциональных нарушений условного рефлекса активного избегания в условиях чередования сбоя и пространственной переделки навыка.
2. Изучить возможность использования четырехкратных ФН для оценки воспроизводимости эффектов известных препаратов с ноотропной (пирацетам) и
анксиолитической (гидазепам) активностью.
¦У
3. Исследовать воспроизводимость эффектов новых веществ — препарата с и,, ноотропной активностью (нооглютил) и соединений, сочетающих свойства
анксиолитиков и ноотропов (мексидол и ИП-5), при повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной переделкой.
4. Изучить участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем.
5
5. Исследовать эффекты нооглютила и вещества ИП-5 на сбой УРАИ в условиях холинергического дефицита.
Научная новизна исследования. Впервые установлена обратимость четырехкратных функциональных нарушений в условиях чередования сбоя и пространственной переделки УРАИ у крыс вне зависимости от порядка их применения. Показана возможность * ,, использования четырехкратных ФН для изучения эффектов известного ноотропного
препарата пирацетама. Эффективность анксиолитика гидазепама установлена в пределах двух ФН и только в условиях сбоя. Показана воспроизводимость эффектов пирацетама и гидазепама в пределах двух последовательных ФН (сбой-пространственная переделка и пространственная переделка-сбой).
Впервые установлена воспроизводимость эффектов нового ноотропного препарата
нооглютила в условиях повторных ФН УРАИ, вызванных сбоем или пространственной
переделкой условной реакции. Показано корректирующее действие соединений,
сочетающих анксиолитические и ноотропные свойства, - мексидола и вещества ИП-5 - на
¦ь однократные ФН УРАИ, вызванные сбоем или пространственной переделкой. Выявлено
принципиальное отличие эффектов этих соединений при повторных функциональных
'* воздействиях в сравнении с веществами, в спектре фармакологической активности
•* которых анксиолитические или ноотропные свойства являются основными: при
повторном использовании ФН позитивный эффект веществ со смешанным типом
действия полностью воспроизводился только при пространственной переделке навыка.
Установлено участие холинергической системы в ФН УРАИ, вызванном сбоем. Показано, что на фоне дефицита холинергической системы отмечается усугубление нарушения УРАИ и ухудшение восстановления условной реакции. Выявлено оптимизирующее влияние нооглютила и вещества ИП-5 на формирование условного рефлекса, снижение нарушения, вызванного сбоем УРАИ, и улучшение восстановления условной реакции у крыс с дефицитом холинергической системы.
Научно-практическая значимость работы. Разработан новый методический подход для
] исследования обратимости ФН УРАИ у крыс, который позволяет оценить особенности
эффектов нейропсихотропных веществ и их воспроизводимость. Полученные результаты
расширяют представление о спектре фармакологической активности пирацетама,
1 нооглютила, мексидола и дипептида ИП-5 и будут способствовать более рациональному
\ <* t, применению этих веществ. Выявленные эффекты нооглютила позволяют рекомендовать
использование этого препарата в условиях длительного повторяющегося воздействия
различных стрессогенных факторов окружающей среды.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Функциональные нарушения высшей нервной деятельности
Как подчеркивал основатель патофизиологии высшей нервной деятельности (ВНД)
* «* И.П. Павлов, функциональные нарушения играют важную роль в исследованиях ВНД. I В своих работах он неоднократно указывал на связь физиологии и патологии высшей
нервной деятельности с клиникой, подчеркивая, что наибольшее значение патология должна иметь для тех медицинских дисциплин, предметом которых является изучение, лечение и предупреждение различных поражений головного мозга, нервно-психических заболеваний, неврозов и психозов. И.П. Павлов отмечал: «Экспериментальное изучение на животных патологических изменений основных процессов нервной деятельности дает возможность физиологически понять механизм массы невротических и психотических симптомов, как существующих в отдельности, так и входящих в состав определенных болезненных форм» (Павлов И.П., 1951, с. 347). Самостоятельную проблему использования патофизиологии составляет исследование
** • коррекции вызываемых нарушений, что видно из следующего высказывания И.П.
Павлова: «...наша власть знания над нервной системой должна выявиться еще в большей степени, если мы будем уметь не только портить нервную систему, но потом и поправлять по желанию. Тогда уже доподлинно будет доказано, что мы овладели процессами и ими командуем» (Павлов И.П., 1951, с. 305). Позднее он отмечал: «Самым ярким доказательством того, что изучение условных рефлексов поставило на правильный путь исследование высшего отдела головного мозга... служат дальнейшие опыты с условными рефлексами на животных, при которых воспроизводятся патологические состояния нервной системы человека... причем во многих случаях достигается и рациональный нарочитый возврат к норме, излечение, т. е. истинное научное овладение предметом» (Павлов И.П., 1951, с. 336).
По существу, физиология и патология ВНД развивались, к взаимной пользе, одновременно, составляя две стороны единого учения И. П. Павлова. Патология служила ученому как средство для "анатомического анализа" нормальных отношений, а сопоставление с последними способствовало более глубокому проникновению в
\^* механизмы патологии. Как отмечает М. Г. Айрапетянц (1982, с. 7), "многие
закономерности физиологии высшей нервной деятельности вскрывались, становились
• ' доступными для понимания в условиях экспериментальной патологии (изучение нормы
через патологию); в свою очередь, механизмы патологических состояний ВНД познавались в сопоставлении с нормой".
Началом систематического изучения нарушений высшей нервной деятельности, наступающих в результате различных функциональных воздействий на нервную систему, послужили случайные наблюдения в павловской лаборатории М.Н. Ерофеевой
¦ * ч> в опытах на собаках (1911, 1921), в которых изучалась возможность выработки
i > условного пищевого рефлекса на сильное электроболевое раздражение (Долин А. О.,
Долина С.А., 1972). Другая сотрудница лаборатории, Н.Р. Шенгер-Крестовникова
' (1921), изучала у собак предел тонкой зрительной дифференцировки. Общим для обоих
исследований было то, что собаки с трудом справлялись с предъявленными задачами, и часто у них наступало состояние, которое в павловских лабораториях получило название «срыва высшей нервной деятельности». Этот «срыв» проявлялся в том, что собаки стали бояться обстановки эксперимента, вырывались их станка, неадекватно реагировали на условные сигналы.
Эти работы положили начало систематическим исследованиям в павловских лабораториях явлений «срыва высшей нервной деятельности», т.е. экспериментальных * Ч неврозов. И.П. Разенков (1924) для получения экспериментального невроза у собак'
применил прием «сшибки», который состоял в экстренной замене дифференцировки на положительный условный раздражитель: дифференцировочный сигнал кололки 12/мин срочно заменяли на положительный пищевой - кололка 24/мин. При такой очень быстрой смене действия положительного и тормозного раздражителей произошло
, нарушение равновесия возбуждения и торможения и отклонение от нормы. Позже — в '
опытах М. К. Петровой и др. (1924) был использован другой прием сшибки, достигаемый с помощью одновременного действия положительных и тормозных раздражителей. Сопоставляя между собой все ситуации, приводящие к патологическим изменениям высших нервных процессов, к экспериментальным неврозам, И.П. Павлов (1935) сформулировал важное положение: функциональные нарушения высшей нервной деятельности могут быть вызваны перенапряжением возбудительного или тормозного процессов и (или) их подвижности.
Особенно широкое распространение получила сшибка по В. Я. Кряжеву (1945,
1955), вызываемая за счет неожиданной подачи электрического тока на кормушку в
*** момент пищевого подкрепления. Модификация этой методики для опытов с крысами
была предложена Л.И. Котляревским (1951), а позднее - У.Г. Гасановым (1960). В
* настоящее время указанный вариант сшибки лежит в основе модели конфликтной
ситуации, используемой для изучения влияния транквилизаторов на высшую нервную
деятельность (Vogel J.R., Beer В., Clody D.E., 1971; Barret J.E., 1991; Воронина Т.А., 1992).
В дальнейшем экспериментальные неврозы исследовались во многих лабораториях
* у (Иванов-Смоленский А.Г., 1927, 1951, 1952; Купалов П.С., 1941-1961; Долин А. О., ; 1941-1962; Анохин П.К., 1949, 1956; Каминский, 1948; Асратян Э.А., 1953;
' Крушинский Л.В., 1960; Яковлева В.В., 1967; Хананашвили М.М., 1978; Айрапетянц
М.Г., 1982идр.).
Значительный вклад в понимание условий и механизмов развития неврозов внесла потребностно-информационная теория эмоций П.В.Симонова (1987, 1997) и разработанная им концепция о роли четырех структур мозга, определяющих стратегию поведения в условиях высоковероятных (фронтальный неокортекс - гипоталамус) и маловероятных (гиппокамп - миндалина) событий. Согласно потребностно-информационной теории эмоций любое поведение определяется соответствующей потребностью, а наличие последней при невозможности ее удовлетворения так же, как
* и возникновение одновременно двух равнозначимых потребностей, рассматриваются как ситуации неврозогенные.
Согласно представлению М. Г. Айрапетянца (1982, 1992, 1997; М.Г. Айрапетянц и др., 2001) невроз - это патологическая адаптация к сложившейся церебральной циркуляторной гипоксии, на фоне которой проявляются "слабые звенья" в общем балансе систем жизнеобеспечения. Это подтверждается данными морфологических, биохимических и физиологических исследований, а также регистрацией снижения скорости мозгового кровотока (примерно на 40%) при экспериментальном неврозе (Айрапетянц М.Г., Вейн А.М, 1982; Айрапетянц М.Г. и соавт., 2001). Также показано, что развитие неврозоподобных состояний у животных на биохимическом уровне сопровождается окислительным стрессом (Левшина И.П. и соавт., 1985; Александровский Ю.А. Поюровский М.В., Незнамов Г.Г., 1990;Айрапетянц М.Г. 1992; Барабой В.А., и соавт., 1992; Лисицина Т.А. и соавт., 1999), приводящим к нарушению структуры и, следовательно, функций мембраны нервной клетки и мембраны митохондрий (Айрапетянц М.Г. и соавт., 2001).
1,* Большое значение для понимания механизмов патогенеза неврозов имеют
исследования нейромедиаторных систем, активно участвующих в реакции организма
у s на психоэмоциональные стрессы. Показано, что существующее в норме динамическое
равновесие в периферической крови уровней важнейших нейромедиаторов ацетилхолина и катехоламинов при неврозе нарушается: между ними складываются
реципроктные отношения с преобладанием в зависимости от индивидуальных типологических особенностей одного из этих нейромедиаторов (Айрапетянц М.Г., Вейн А.М., 1982; Ашмарин А.П., 1996; Калюжный А.Л., 1998; Шульговский В.В., 1активацию холинергических структур мозга, и преобладание катехоламинов при повторных стрессовых воздействиях, отражающих активацию приспособительных механизмов диэнцефального уровня. Имеются данные об увеличении содержания серотонина в крови собак после сшибки. Предполагается, что при экспериментальном неврозе происходит параллельное увеличение серотонина в церебральных структурах, что является одной из существенных причин наблюдаемого нарушения условных рефлексов (Суворов, Н.Ф. и соавт., 1989). Подробное изучение особенностей обмена дофамина и ГАМК в стрионигральной системе крыс при экспериментальной патологии ВИД показало, что состояние ДА- и ГАМК-ергической систем прилежащего ядра, стриатума и черной субстанции оказывает существенное влияние на устойчивость к невротизации (Суворов Н.Ф. и соавт., 1989).
В Институте физиологии им. И.С. Бериташвили АН Грузии М. М. Хананашвили (1978, 1986) разработана и обоснована концепция об информационных неврозах и
t информационной патологии поведения. В динамике развития информационной
патологии поведения объективно выделены три конкретные стадии, каждая из которых i имеет свои характерные поведенческие проявления, отличающиеся различной
чувствительностью к фармакологическим ' соединениям: группы ноотропов, транквилизаторов и антидепрессантов. Последнее обстоятельство открывает возможности целенаправленного эффективного лечебного вмешательства с учетом специфики заболевания.
Как известно, вплотную к проблеме неврозов примыкает другая важнейшая проблема - психоэмоциональных стрессов, с которых собственно и начинаются неврозы. Это - большая самостоятельная проблема, систематическим исследованием которой занимаются в Институте нормальной физиологии РАМН (Судаков К.В. 1982, 1997). В результате комплексных электрофизиологических, нейрохимических и
w морфологических исследований показано, что генетическая детерминация
устойчивости к эмоциональному стрессу определяется особенностями центральной нейрохимической организации эмоционального возбуждения. Выявлены характерные изменения катехоламинового метаболизма в эмоциогенных зонах у животных с генетически детерминированной устойчивостью или предрасположенностью к
10
эмоциональному стрессу. Раскрыто новое функциональное свойство нейронов эмоциогенных зон мозга - обратимо менять свою химическую чувствительность к нейромедиаторам и нейропептидам при эмоциональном стрессе. То есть мозг в условиях эмоционального стресса изменяет свои нейрохимические свойства; при этом происходит дезорганизация исходной химической интеграции и формирование новой, измененной организации молекулярных структур мозга, что приводит к формированию "застойного эмоционального возбуждения" в центральной нервной системе, являющегося основой психосоматической патологии (Судаков К.В., 1997).
Несмотря на прогресс, достигнутый в изучении экспериментальных неврозов, современное состояние проблемы не соответствует требованиям дня (Айрапетянц М.Г., 1992; 2001). Особенно это относится к функциональным нарушениям инструментальных условных оборонительных рефлексов.
Указанные выше функциональные нарушения получены на пищевых условных рефлексах. Так, широко распространенный прием "сшибки" вызывал экспериментальный невроз с помощью быстрой смены положительного условного и тормозного дифференцировочного раздражителей. Другой часто применяемый прием создания "трудных состояний" был основан на отмене подкрепления. Ни один из этих приемов не может быть прямо перенесен на оборонительные рефлексы. Так, в первом случае пришлось бы решать самостоятельную и непростую задачу выработки дифференцировки; а во втором - трудность связана со спецификой подкрепления при формировании реакции избегания. Если под ним понимать электрический ток, то его отмена не может вызвать у животного "трудного состояния", что отметил еще П. К. Анохин (1968). Если же в качестве подкрепления рассматривать выключение (не включение) тока, то проблема еще более усложняется, ибо становится совершенно непонятно, каким образом в этом случае можно отменить подкрепление.
В школе И. П. Павлова известен еще один прием, вызывающий экспериментальные неврозы и "трудные состояния" у животных. Он основан на нарушении упроченного динамического стереотипа (Соловейчик Д.И., 1928; Асратян Э.А., 1934; Скипин Г.В., 1938; Купалов П.С, 1952). В ряде своих работ («Физиология высшей нервной деятельности», «Динамическая стереотипия высшего отдела головного мозга») И.П. Павлов отмечал, что под влиянием стереотипа повторяющихся внешних воздействий в коре больших полушарий формируется устойчивая система нервных процессов, что составляет большой "нервный труд". Еще больший труд составляет изменение динамического стереотипа, при котором происходит несовпадение заготовленного
11
мозгом внутреннего стереотипа с изменившимся внешним. Это нарушение вызывает особый интерес в связи с тем, что изменение стереотипа у человека переживается эмоционально, как отмечал И. П. Павлов: "Процессы установки стереотипа и ' нарушений его и есть субъективно разнообразные положительные и отрицательные
чувства" (Павлов, 1951, с. 230). Так переделка сигнального значения раздражителей или нарушение стереотипа опытов (перенапряжение подвижности нервных процессов) приводят животных к невротическим состояниям. В опытах А.Д. Сперанского условные и безусловные пищевые реакции -у собак выпадали на неделю после небольшого изменения отверстия кормушки (Долин А.О., 1962). При замене системы разных раздражителей каким-либо одним, у собак наступал отказ от еды. Согласно П. В. Симонову (1981), идея несовпадения легла в основу концепций многих авторов, в том числе в основу концепции П. К. Анохина (1968) о рассогласовании, акцепторе результатов действия и биологической теории эмоций, а также его собственной информационной теории эмоций, основанной на сопоставлении потребности и вероятности ее достижения.
Экспериментальная реализация нарушения динамического стереотипа представляет большую трудность, поскольку само формирование стереотипа сопряжено со сложной системой раздражителей. Однако может быть использована одна общая идея, лежащая в основе и этого и других приемов, используемых в школе И. П. Павлова для получения "трудных состояний". Она заключается в том, что эти состояния возникают при ломке установившихся в коре отношений, вследствие соответствующей ломки отношений в экспериментальной среде. Факты подобного рода отмечались при изменении, как стереотипа, так и отверстия кормушки и изменения условий опыта вообще (Долин А.О, 1962). Хорошей иллюстрацией в этом отношением может служить опыт, описанный П. К. Анохиным (1968). В нем подмена подкрепления (хлеба на мясо) привела к нарушению выработанного условного рефлекса — временному отказу от пищи. В другом опыте П.К. Анохина с сотрудниками неврозы у животных возникали в ситуации выбора стороны подкрепления. По условиям методики пищевое подкрепление осуществлялось из двух кормушек, расположенных на правой и *"* левой сторонах станка. При действии одних условных раздражителей подкрепление
подавалось справа, при действии других - слева. Экстренное изменение стороны подкрепления могло привести к развитию у животного невроза. Исследуя причины эмоционального напряжения у человека и животных в эксперименте, представители
12
различных физиологических школ также видят в основе формирования этих состояний сходные механизмы.
Указанные соображения были положены в основу при создании приемов функциональных нарушений инструментальных оборонительных условных рефлексов, в частности, так называемого «сбоя» (Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л., 1989). Методика «сбоя» высшей нервной деятельности основана на нарушении однозначности причинно-следственных отношений между раздражителями, реакцией и ее следствием (Иноземцев А.Н, 1985; Inozemtsev A. 1983). При выработке реакции избегания раздражители и реакция связаны однозначными причинно-следственными отношениями: безусловный раздражитель (ток) включается только после условного (звук) и не включается при его выключении. Правильная реакция животного (переход в другую половину камеры на звук) приводит к выключению условного и безусловного раздражителей, а ее отсутствие — к удару током, что и обеспечивает обучение животного. Как видно на рис.1, в методике «сбоя» однозначность причинно-следственных отношений нарушается, во-первых, в действии звука после выключения тока, во-вторых, в том, что правильная реакция животного не приводит к ожидаемому
^ выключению тока.
А1
J L _П
Б 1
Ml I
Рис. 1. Диаграмма временных соотношений условного раздражителя (1), безусловного (2) и переходов в другую половину камеры (3) до (А) и во время (Б) сбоя реакции избегания (По Иноземцеву А.Н., Прагиной Л.Л., 1989).
Используемый прием привел к резкому уменьшению числа условных реакций. Одновременно возросло число межсигнальных реакций, что, согласно П. В. Симонову (1981), свидетельствует о возрастании прагматической неопределенности и повышении
j
13
эмоциональной напряженности животных. В результате всего вышесказанного у животных происходит кратковременный срыв высшей нервной деятельности.
Хотя сбой, как уже было отмечено, теоретически основан на нарушении однозначных причинно-следственных отношений в экспериментальной среде, однако методически он осуществляется экстренным кратковременным воздействием электрического тока, наносимым вопреки указанным выше отношениям. Последнее
1 ставит вопрос, не являются ли нарушения УРАИ следствием именно дополнительного
действия тока, безотносительно к причинно-следственным отношениям. Для решения поставленной задачи А.Н. Иноземцевым и Ф.Ф. Кокаевой (1990) было исследовано влияние сбоя на УРАИ при непрочной и упроченной условной реакции, и показано, что в процедуре сбоя задействованы два фактора: 1) нарушение однозначности причинно-следственных отношений в экспериментальной среде, стрессирующее животных; 2) усиление воздействия электрического тока как безусловнорефлекторной основы выработки УРАИ. Взаимодействие этих факторов приводит к различным результатам в зависимости от обученности животных. При большей обученности, когда упрочена ^ система условных связей, отражающих однозначность причинно-следственных
отношений в среде, большее значение имеет первый из указанных факторов. В этом t случае общим результатом процедуры сбоя становится уменьшение числа реакций
избегания. При меньшей обученности значимость первого фактора уменьшается и
| преобладает влияние электрического тока, который как безусловнорефлекторная
основа формирования условной реакции активирует обучение.
Таким образом, эффект экстренного применения электрического тока, нарушающего однозначность причинно-следственных отношений в экспериментальной среде, зависит от степени упроченности УРАИ: величина хорошо сформированной реакции уменьшается, а плохо упроченной — возрастает. Это доказывает, что в основе нарушения УРАИ при сбое лежит эмоциональный стресс, связанный именно с нарушением однозначности причинно-следственных отношений в экспериментальной среде. Результатом процедуры является нарушение упроченной системы временных связей, отражающей указанную однозначность причинно-следственных отношений. * * Воздействие электрического тока, входящее в процедуру сбоя, само по себе не
вызывает нарушения УРАИ. Наоборот, ток как безусловнорефлекторная основа выработки условной реакции может активировать обучение.
В этой же работе (Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф., 1990) отмечено, что сбой также зависит от индивидуальных особенностей животных, что согласуется с литературными
j данными о зависимости стресс-реактивности от генотипа (Иноземцев А.Н., Литвинова
СВ., Калюжный Л.В., 1992; Середенин СБ. и соавт., 2001а, б).
Описанная выше зависимость сбоя от упроченности условной реакции показывает,
* что суть этой модели определяется несовпадением, по И.П. Павлову, заготовленного
мозгом внутреннего стереотипа с изменившимся внешним. По этой причине модель
сбоя может рассматриваться в связи с рассогласованием в акцепторе результатов
действия (Калюжный Л.В. и соавт., 1993).
А.Н. Иноземцевым (1997) сделан вывод о перспективности модели функционального нарушения высшей нервной деятельности — сбоя, в связи с тем, что он адекватен целесообразному поведению животных и не связан с излишними методическими сложностями. Кроме того, данный прием сообразен положению, что эмоциональный стресс у человека развивается не столько вследствие физических воздействий как таковых, сколько из-за их информационного, сигнального значения, соотнесенного с жизненными потребностями (Анохин П.К., 1968; Вальдман и соавт., 1979; Симонов П.В., 1981; Судаков К.В., 1982, 1997). В настоящее время данный прием рекомендован для изучения ноотропов и транквилизаторов (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Воронина Т.А., Середенин СБ., 2000).
С целью объективной оценки эмоциональной напряженности при сбое определяли ,, уровень стрессированности по концентрации глюкозы в крови (Прагина Л.Л. и соавт.,
1990). Экспериментальные данные показали, что данный физиологический показатель возрастает после сбоя, что подтверждает предположение об увеличении стрессированности животных в результате данной процедуры. Более того, было установлено, что чем больше было количество реакций избегания до сбоя, тем больше были его последствия (уменьшение условных реакций) и наоборот (Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф., 1990). С другой стороны, чем больше были выражены последствия сбоя, тем выше была концентрация глюкозы в крови, что подтверждает, стрессогеяный характер сбоя УРАИ.
Как уже отмечалось, «трудные состояния», эмоциональные неврозы могут
возникать при экстренном изменении условий опыта. Объектом такого изменения
*'" могут стать пространственные отношения в экспериментальной среде и
соответствующие изменения пространственных компонентов выработанного условного
1 *
рефлекса. Подчеркивая важность пространственного фактора в возникновении
экспериментальных неврозов, П.С Купалов вводит новую форму неврозов -ситуационные (1952). Подобные «трудные состояния» отмечались при экстренном
15
изменении положения отверстия кормушки у собак (Долин А.О., 1962). Приемом функционального нарушения инструментального условного оборонительного рефлекса, основанным на изменении пространственного фактора, может служить
»
* ,# пространственная переделка реакции избегания в камере Скинера (Иноземцев А.Н.,
1985; Inozemtsev A.N., 1983) и челночной камере (Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л., 1989) v ¦* как модель, приемлемая для исследования влияния психофармакологических
препаратов на ВНД (Воронина Т.А., Середенин СБ., 2000). Было показано, что перемена местоположения отверстия, как и всякое изменение в условиях опыта, является стрессогенным фактором и нарушает сформированный условный рефлекс (Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л., 1992; Буров Ю.В. и соавт., 1993; Чепурнов С.А. и соавт., 1994).
Применение данной модели позволило исследовать влияние нейропсихотропных соединений, которые они, с одной стороны, оказывали на прочность сформированного памятного следа о пространственном расположении до переноса местоположения
* отверстия в челночной камере, через которое осуществлялась выработка реакции избегания, и с другой, - на усвоение нового пространственного местоположения отверстия.
Всё вышеизложенное позволило использовать сбой и пространственную переделку для исследования влияния веществ на ВНД.
1.1.1. Повторные функциональные нарушения
Интерес к повторным функциональным нарушениям связан с тем, что воздействия, приводящие к нарушению когнитивной и эмоциональной сферы человека, часто являются не изолированными, а имеют повторный характер. Это обусловливает необходимость изучения механизмов повторных нарушений и влияния на них нейропсихотропных веществ, что, в свою очередь, приводит к поиску соответствующих моделей.
Изучение повторных функциональных нарушений имеет и практический интерес, связанный с возможностью многократного использования в опытах одних и тех же •.« животных.
Очевидно, что эффект многократного применения процедуры функциональных
*х нарушений может отличаться от такового при ее одноразовом применении. Реакции
животных в определенной ситуации зависят не только от действующего в данный
момент раздражителя, но и от исходного функционального состояния ЦНС,
16
обусловленного предшествующими воздействиями, прошлым опытом (Судаков К.В., 1997). Например, доминантный очаг в ЦНС может полностью изменить реакции на внешние раздражители, так что они вызывают несвойственные им эффекты • (Ухтомский А.А., 1945). И.М. Сеченов (1943) показал, что рефлекторные реакции
конечности спинальной лягушки при одном и том же раздражении одного и того же рецептивного поля зависят от исходного функционального состояния рефлекторного ! аппарата, обусловленного положением конечности. И.П. Павлов (1951, С. 30) при
изучении деятельности больших полушарий ставил специальную задачу учитывать «следы раздражителей, ранее падавших на животное».
Из психологических исследований также известно, что при повторном предъявлении задачи имеет место перенос опыта (Фресс П., Пиаже Ж., 1970), который может привести как к ускорению (положительный перенос, или проактивное облегчение), так и к замедлению ее решения (проактивное торможение или интерференция).
В связи с вышесказанным можно ожидать, что при повторном использовании процедуры функционального нарушения оно может остаться примерно таким же, как и при первом применении, может быть усугублено, или, напротив, стать сначала менее выраженным, а затем и не сказаться совсем.
„ Первый случай позволяет изучать влияние нейротропных соединений на ФН ВИД
i (поскольку они обратимы); во втором это возможно, только если нарушение не станет
хроническим и необратимым, а в последнем это станет невозможным, поскольку
условные рефлексы не восстанавливаются и очередное нарушение, следовательно,
становится невозможным.
Возможность использовать повторных ФН благодаря их обратимости показана в опытах на собаках со сшибкой. М.К. Петрова (1928) провела 30 сшибок у собаки «сангвиника». При этом она наблюдала, что хронического нарушения условных рефлексов не наступило, хотя поддержание "нервного равновесия" при таком многократном предъявлении трудной задачи не прошло бесследно: у собаки появилось двигательное беспокойство, подвывание, экзематозные язвы на ногах. Возможность *'" многократного использования сшибки на одном и том же животном была показана и
позже (Газа Н.К., 1972). Из опытов У.Г. Гасанова (1977) следует возможность проведения многократных сшибок у крыс.
Одним из следствий повторных функциональных нарушений может служить усугубление патологических проявлений из-за возобновления травмирующего |
